1、第 卷第期 年月西 安 交 通 大 学 学 报（医 学 版）（）本刊网址：微信公众号：西安交通大学学报医学版心血管专题研究残余胆固醇与亚临床肾损伤发生风险的相关性分析张玺，牛泽家馨，胡桂霖，杜鸣飞，邹婷，张晓玉，王兰，褚超，廖月圆，马琼，王丹，王科科，贾昊，陈晨，严瑜，孙月，郭统帅，张婕，高卫华，满子悦，高可，罗文婧，牟建军，汪洋，（西安交通大学第一附属医院心内科，陕西西安 ；西安国际医学中心医院心内科，陕西西安 ；西安市人民医院心内科，陕西西安 ；西安市第一医院心内科，陕西西安 ；西安交通大学全球健康研究院，陕西西安 ）摘要：目的血脂异常与心血管疾病、代谢性疾病和终末期肾病密切相关。本研究旨
2、在探讨残余胆固醇与亚临床肾损伤（）发生风险的关系。方法基于既往建立的“汉中儿童青少年高血压研究队列”年的随访数据，根据估算肾小球滤过率（）和尿白蛋白肌酐比（），将 名受试者分为 组和非 组。采用多元线性回归和 回归方法分析残余胆固醇与 、及 发生风险的关系。结果残余胆固醇与 呈正相关（，），而与 呈负相关（，）。多元线性回归分析显示，在校正性别、年龄、吸烟、饮酒、运动、体质指数、高血压、糖尿病、血尿酸等混杂因素后，残余胆固醇是 （，）和 （，）的影响因素。多元 回归分析显示，在校正多种混杂因素后，残余胆固醇与 发生风险存在相关性（）（），。进一步亚组分析显示残余胆固醇与女性发生 风险显著相关，
3、与男性无关。结论残余胆固醇是 发生风险的影响因素，且存在性别差异。关键词：残余胆固醇；亚临床肾损伤；估算肾小球滤过率；尿白蛋白肌酐比中图分类号：文献标志码：，（，；，；，；，；，）：，（）收稿日期：修回日期：基金项目：国家自然科学基金资助项目（，）；陕西省自然科学基金项目（，）；西安交通大学第一附属医院院基金（、）项目；西 安 交 通 大 学 第 一附属医院临床研究项 目（，）（，），（，），（，），（，）通信作者：牟建军，教授 ：；汪洋，副研究员 ：网络出版时间：网络出版地址：期张玺，牛泽家馨，胡桂霖，等 残余胆固醇与亚临床肾损伤发生风险的相关性分析本刊网址：微信公众号：西安交通大学学报医学
4、版 （）（），（，）（，）（，）（，），（）（），：；慢性肾脏病（，）患病率高、知晓率低、预后差、治疗花费高，已成为重要的全球公共健康问题。从早期阶段就与心血管事件的高风险相关，因此早期筛查和干预亚临床肾损伤（，）具有重要的临床意义。患者常伴有血脂异常，其特点是血浆高密度脂蛋白（，）浓度降低，血浆三酰甘油、极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白、乳糜微粒残余物等升高。残余胆固醇是在三酰甘油降解的不同阶段或脂蛋白间转化过程中的脂蛋白残余体，是所有富含三酰甘油的脂蛋白中的胆固醇总和。近年来研究显示，残余胆固醇在动脉粥样硬化、缺血性心脏病、外周动脉疾病及其他心血管疾病中发挥着重要作用。人群研究发现，残余胆固醇
5、水平与型糖尿病患者和终末期肾病患者的心血管事件发生率呈显著正相关。然而，目前有关残余胆固醇与 的关系尚未见报道。因此，本研究基于笔者团队既往建立的陕西“汉中儿童青少年高血压研究队列”年的随访数据，研究残余胆固醇与肾功能的关系，并探讨残余胆固醇是否为 发生风险的影响因素。对象与方法研究对象 年 本 项 目 组 从 汉 中 市 多 所 学 校 招 募 了 名儿童、青少年进行基线调查，建立了“汉中儿童青少年高血压研究队列”，分别于 年、年、年、年、年和 年对该队列进行了次随访。研究队列的建立和随访相关内容在本课题组既往发表的文献中已有详细报道。本研究采用 年随访的数据，在此次随访的 名受试者中，共有
6、 名受试者被剔除，主要基于以下原因：缺少重要数据者（血尿生化结果，；血压，；身高和体质量，），问卷调查时有脑卒中、心肌梗死和肾功能衰竭病史者（）。剩余的共 名受试者纳入本次横断面分析（受试者的纳入流程如图所示）。本研究得到了西安交通大学第一附属医院伦理委员会批准（，临床注册号 ），并在每个随访阶段获取了每位受试者的书面知情同意书。危险因素资料的收集和相关定义对所有受试者进行标准化问卷调查并获取病史、药物、吸烟、饮酒、体力活动和家族史等资料，同时测量体质量、身高、腰围和臀围。吸烟定义为吸烟个月及以上。饮酒定义为饮酒（白酒、啤酒或葡萄酒）个月及以上。体质指数（，）体质量（）身高（）。依据 中国型糖
7、尿病防治指南（版）将糖尿病定义为：空腹血糖 或受试者既往经医生诊断为糖尿病。依据 中国高血压防治指南 年修订版 将高血压定义为：收缩压 或 和舒张压 ，或目前正在使用降压药物治疗。采用标准水银血压计在坐姿情况下测量血压。血尿生化分析留取晨起空腹血清通过自动生化分析仪检测血生化指标，包括：血尿酸、血肌酐、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇（，）、低密度脂蛋白（，）和。残余胆固醇的计 算 公 式 为：残 余 胆 固 醇（）（）。留取晨起第一次中段尿样本，用自动生化分析仪测定尿白蛋白和尿肌酐浓度。具体的检测方案在本课题组既往发表的文章中已详细描述。西 安 交 通 大 学 学 报（医 学 版）第 卷本刊网址
8、：微信公众号：西安交通大学学报医学版图受试者纳入流程图 肾功能评估通过估计肾小球滤过率（，）和尿白蛋白肌酐比值（，）来评估肾功能。根据 公式计算 。的计算方法为：（）尿白蛋白（）尿肌酐（）。的定义为：（女性）或 （男性），或 介于 之间，。统计学分析所有数据采用 统计软件进行统计分析。正态分布的连续变量用均数标准差（?）表示，非正态分布的用中位数（四分位数间距）表示，分类变量用频数和构成比表示。两组间的差异采用检验、检验或 检验进行计算。变量间的相关性分析采用相关分析方法。采用多元线性和 回归分析残余胆固醇和 、之间的关系，将残余胆固醇放入模型中，校正的混杂因素是性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压
9、、糖尿病和血尿酸，以 表示差异有统计学意义。结果受试者的一般特征如表所示，组受试者的、收缩压、舒张压、空腹血糖、转氨酶、三酰甘油、残余胆固醇、血尿酸和 明显高于非 组，而 水平显著低于非 组。此外，组中吸烟、饮酒、高血压、糖尿病受试者占比更高。残余胆固醇与 、的关系相关分析显示残余胆固醇与 呈正相关（，），而与 呈负相关（，）。多元线性回归分析显示，在校正性别、年龄、吸烟、饮酒、运动、高血压、糖尿病、血尿酸等混杂因素后，残余胆固醇是 （，）和 （，）水平的影响因素（表）。期张玺，牛泽家馨，胡桂霖，等 残余胆固醇与亚临床肾损伤发生风险的相关性分析本刊网址：微信公众号：西安交通大学学报医学版表受试
10、者一般特征 变量 组非 组 性别（男女，）年龄（岁）（）（）吸烟（）（）（）饮酒（）（）（）运动（）（）（）糖尿病（）（）（）高血压（）（）（）（）（）（）收缩压（）（）（）舒张压（）（）（）空腹血糖（）（）（）谷草转氨酶（）（）（）谷丙转氨酶（）（）（）总胆固醇（）（）（）三酰甘油（）（）（）（）（）（）（）（）（）残余胆固醇（）（）（）血尿酸（）（）（）血肌酐（）（）（）（）（）（）（）（）（）：亚临床肾损伤；：体质指数；：低密度脂蛋白；：高密度脂蛋白；：尿白蛋白肌酐比；：估算肾小球滤过率。表 和 与各指标的多元线性回归分析 （）变量 值 值性别 年龄 吸烟 饮酒 运动 高血压 糖尿病 血
11、尿酸 残余胆固醇 ：体质指数；：尿白蛋白肌酐比；：估算肾小球滤过率。残余胆固醇与 的关系进一步采用多元 回归分析残余胆固醇与 发生风险的关系。结果显示，在校正多种混杂因素后，残余胆固醇是 发生风险的影响因素（）（），表。此外，结果还发现性别、高血压、糖尿病和血尿酸也是 发生风险的影响因素。鉴于性别是重要的影响因素，进一步对性别进行亚组分析，在校正年龄、吸烟、饮酒、运动、高血压、糖尿病及血尿酸等混杂因素后发现，女性受试者残余胆固醇水平与 发生风险密切相关（）（），而男性受试者残余胆固醇水平与 无显著相关性（）（），（表）。敏感性分析分别剔除高血压受试者（人）和糖尿病受试者（人）进行敏感性分析，结
12、果发现残余胆固醇与 的发生风险仍密切相关（表、表）。西 安 交 通 大 学 学 报（医 学 版）第 卷本刊网址：微信公众号：西安交通大学学报医学版表 与各指标的多元 回归分析 （）变量值 值 值 值 性别 年龄 吸烟 饮酒 运动 高血压 糖尿病 血尿酸 残余胆固醇 在调整了性别、年龄、吸烟、饮酒、运动、高血压、糖尿病和血尿酸后，采用 回归分析来检验 的风险。：亚临床肾损伤；：体质指数。表根据性别分组后 与各指标的多元 回归分析 变量值 值 值 值 男性（）年龄 吸烟 饮酒 运动 高血压 糖尿病 血尿酸 残余胆固醇 女性（）年龄 吸烟 饮酒 运动 高血压 糖尿病 血尿酸 残余胆固醇 ：亚临床肾损
13、伤；：体质指数。表 与各指标的多元 回归分析（剔除高血压患者，）（，）变量值 值 值 值 性别 年龄 吸烟 饮酒 运动 接续下页期张玺，牛泽家馨，胡桂霖，等 残余胆固醇与亚临床肾损伤发生风险的相关性分析本刊网址：微信公众号：西安交通大学学报医学版续表变量值 值 值 值 糖尿病 血尿酸 残余胆固醇 ：亚临床肾损伤；：体质指数。表 与各指标的多元 回归分析（剔除糖尿病患者，）（，）变量值 值 值 值 性别 年龄 吸烟 饮酒 运动 高血压 血尿酸 残余胆固醇 ：亚临床肾损伤；：体质指数。讨论 的进展常伴有脂质代谢改变。细胞和动物研究表明，肾脂质积累具有肾毒性，可在肾脏疾病的起始和或进展中发挥作用。脂
14、代谢异常可表现出三酰甘油（）水平升高、的浓度和功能降低、以及具有致动脉粥样硬化作用的小而密低密度脂蛋白（）水 平 升 高。水 平 在 早 期 患者中通常不会升高，但在肾移植患者和肾病综合征患者中具有较高的水平。与健康对照组相比，血液透析患者的 水平显著降低，及 水平显著升高。此外，血液透析患者的磷脂浓度也发生了显著改变，表现为鞘磷脂和心磷脂水平增加，卵磷脂和磷脂酰肌醇水平降低 。有研究显示，降低和 增高是微量白蛋白尿和低 的最大独立风险因素。每升高 ，随之升高。此外，等 发现 与 和 显著相关，其升高增加了 发生的风险。残余胆固醇是指富含三酰甘油的脂蛋白中的胆固醇成分。多项研究证实，残余胆固醇
15、作为一种新型脂蛋白测量方法，可用于预测心血管结局、缺血性卒中和肾功能不全。临床证据表明，水平控制良好的患者发生心血管事件的风险与残余胆固醇水平密切相关。聂大奥等 发现，相较于 、等指标，残余胆固醇的水平对于急性脑梗死的发生具有更好的预测价值。此外，等 发现终末期肾病血液透析患者具有更高的残余胆固醇水平。一项对 名非糖尿病患者进行的横断面研究显示，患者的残余胆固醇水平升高，并与 分期呈正相关。在伴有蛋白尿、或终末期肾病的糖尿病和非糖尿病患者中，残余胆固醇及其成分包括 和 水平明显升高。本研究首次探讨残余胆固醇与 发生风险的关系，发现残余胆固醇水平与 呈正相关，而与 呈负相关，组受试者的残余胆固醇
16、水平明显高于正常对照组，残余胆固醇与 的发生风险存在显著相关性。以上结果提示，残余胆固醇可能对 的发生具有良好的预测价值。此外，在校正年龄、吸烟、饮酒、运动、高血压、糖尿病及血尿酸等混杂因素后，本研究还发现残余胆固醇与女性受试者发生 的风险更为显著。这表明残余胆固醇与 发生风险之间存在性别差异，其潜在机制可能有以下几个方面。首先，纳入本研究的女性受试者的中位年龄为 岁，年龄最大为 岁，其中多数女性都处于围绝经期或绝经后期。在围绝经期，由于雌激素分泌的减少，腹部内脏脂肪组织（）的沉积将促进炎症的发生及肾小球结构损伤 。其次，雌激素具有抗氧化特性，可减少系膜细胞的增殖并延缓肾小球纤维化，但这些肾脏保护作用将在围绝经期或绝经后女性中丧失。此外，雌激素可能对脂质分布产生影响，在绝经后女性中表西 安 交 通 大 学 学 报（医 学 版）第 卷本刊网址：微信公众号：西安交通大学学报医学版现为过度的脂质累积，如高三酰甘油血症。然而，有关残余胆固醇与 风险之间性别差异的相关分子机制有待于进一步研究。综上所述，本研究首次发现，残余胆固醇与尿白蛋白肌酐比、估计肾小球滤过率之间存在相关性，是亚临床肾损伤发生
