1、第1期吡拉西坦合成工艺的改进庹仪敏，向莉蓉，荆一丹，肖子丹*（长沙理工大学 化学化工学院，湖南 长沙 410000）摘要：以-吡咯烷酮为起始原料，经与甲醇钠反应得到吡咯烷酮钠盐（2），再与氯乙酸甲酯缩合得到吡咯烷酮乙酸甲酯（3），最后经过氨解反应得吡拉西坦（1）。该制备方法三废少、污染小、效率高、收率高，具有工业化应用前景。关键词：吡拉西坦；乙酰胺吡咯烷酮；-吡咯烷酮；吡咯烷酮乙酸甲酯中图分类号：TQ460.31文献标志码：A文章编号：1009-9212（2023）01-0039-03DOI：10.19342/ki.issn.1009-9212.2023.01.008Synthesis of
2、PiracetamTUO Yi-min,XIANG Li-rong,JING Yi-dan,XIAO Zi-dan*(School of Chemistry and Chemical Engineering,Changsha University of Science&Technology,Changsha410000,China)Abstract：Using 2-pyrrolidone as starting material,pyrrolidone sodium salt(2)was prepared by substitution reaction;methyl pyrrolidone
3、acetate(3)was obtained by the condensation reaction of 2;finally piracetam(1)wasobtained by the ammonolysis reaction of 3.This preparation method has the advantages of less waste,less pollution,high efficiency and high yield,and has the prospect of industrial application.Key words：Piracetam;2-(2-oxo
4、pyrrolidino)acetamide;2-pyrrolidinone;methyl 2-pyrrolidone-1-acetate作者简介：庹仪敏（2001），女，湖南常德人，研究方向：有机合成。联 系 人：肖子丹，研究方向：精细化工中间体（E-mail：）。收稿日期：2022-09-08吡拉西坦（Piracetam，1）是神经系统用药，属于-氨基丁酸（GABA）的环形衍生物，商品名为脑复康。由比利时 UCB 研究所于 1963 年研制合成，1980年由中国东北制药总厂首先仿制成功，批量生产并上市销售1。吡拉西坦作为目前临床广泛应用的治疗脑病后遗症及促智药，能够激活、保护和修复大脑神经细
5、胞，促进脑代谢，加强神经兴奋的传导，从而恢复患者的机体机能2-3。相关研究表明，吡拉西坦可以与多种药物或手段联合治疗脑部疾病患者，在日常生活功能和认知能力方面有确切疗效，对改善患者认知功能，提高自主生活能力，提高临床疗效发挥积极作用，且安全性良好4-7。吡拉西坦结构式如下。吡拉西坦的合成方法有多种，甘氨酸法及丁二酸酐法因原料来源不易获得、反应步骤长或涉及到昂贵试剂，均不适合工业化生产；一步合成法中原料甘氨酰胺盐酸盐极易吸潮、结块而影响反应速度，且该反应不易控制7。现有吡拉西坦合成方法存在反应周期长、操作难度高、收率低、工艺复杂不易放大生产等不足，在工业生产上仍有较大优化空间8-9。笔者在降低合
6、成工艺复杂度、原料配比、医药及中间体第53卷第1期2023年2月精 细 化 工 中 间 体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.53 No.1Feb.2023第53卷精细化工中间体成盐步骤上做出进一步优化。1实验部分1.1合成路线以-吡咯烷酮为起始原料，与甲醇钠的甲醇溶液反应制备吡咯烷酮钠盐（2）；2与氯乙酸甲酯反应，得到吡咯烷酮乙酸甲酯（3）；3与氨/甲醇溶液发生氨解反应生成吡拉西坦（1）的路线如下。1.2仪器与试剂仪器：JNM-ECZ400S/L1核磁共振波谱仪（日本电子株式会社）、e2695高效液相色谱/QDa单四级杆质谱检测器（含网络版色谱工作站和服务器，美国W
7、aters公司）。试剂：吡咯烷酮、甲醇钠甲醇溶液、氯乙酸甲酯、30%氨水、甲苯、甲醇、异丙醇，以上试剂均为分析纯。1.3实验步骤1.3.1吡咯烷酮钠盐（2）的合成将经无水处理和新蒸馏的 20.0 g（0.24 mol）-吡咯烷酮（含水量0.1%）加入带有磁力搅拌、恒压滴液漏斗、冷凝管、温度计的三颈烧瓶中，氮气置换后，升温到45，向吡咯烷酮中缓慢滴加43.6 mL（5.39 mmol）质量分数为30%甲醇钠甲醇溶液。滴加完毕后，继续搅拌 30 min，减压蒸干溶剂，析出大量白色固体，为吡咯烷酮钠，氮气保护，加入50.0 g经无水处理的甲苯（含水量0.1%），待用。1.3.2吡咯烷酮乙酸甲酯（3）
8、的合成将33.0 g（0.30 mol）氯乙酸甲酯（含水量0.1%）溶于25.0 g甲苯（含水量0.1%）中，并缓慢滴加到2中，反应液温度为5058，滴加完毕，55 下保温反应45 h。冷却至室温，过滤，用少量甲苯洗涤滤饼，65 下旋蒸除去甲苯，得金黄色油状物，油泵减压蒸馏得到 36.1 g 无色透明的 3，含量99.3%，收率95.0%（以吡咯烷酮计），ESI-MS m/z：158（m+1）。1.3.3吡拉西坦（1）的合成称取 47.0 g（1.17 mol）氢氧化钠加入三口烧瓶中，缓慢滴加70.0 g氨水，将产生的氨气经过碱石灰干燥后，通入到 3 的甲醇溶液中，温度 4045，反应 4 h
9、。析出白色晶体，待 3 反应完毕，浓缩，冷却析晶，抽滤，干燥，得到29.1 g白色晶体 1，含量 99.8%，收率 85.2%（以吡咯烷酮计），m.p.151.6152.0 （文献10值：m.p.150152）。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6），：7.38（s，1H），7.09（s，1H），3.74（s，2H），3.36（t，J=7.08 Hz，2H），2.23（t，J=7.84 Hz，2H），1.931.90（m，2H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6），：17.80，30.42，45.28，47.74，170.21，174.90；ESI-MS m/z：165.
10、06 M+Na+。2结果与讨论2.1吡咯烷酮乙酸甲酯（3）合成条件的考察2.1.1吡咯烷酮钠盐（2）与氯乙酸甲酯的配比考察将氯乙酸甲酯-甲苯溶液缓慢滴加2的甲苯溶液中，反应温度维持在5058，保温反应45 h，考察2与氯乙酸甲酯的物料配比对化合物3收率的影响，结果如表1。由表 1 可知，n（2）n（氯乙酸甲酯）=1.0 1.2时，3收率达95.1%。氯乙酸甲酯过少会使2反应不完全。2.1.2反应温度的考察反应条件为n（2）n（氯乙酸甲酯）=1.0 1.2，考察不同反应温度下化合物3的收率。由表2可知，在55 条件下，目标产物3收率达95.1%，反应温度为5058 适宜。表1化合物2与氯乙酸甲酯
11、的配比对化合物3收率的影响Table 1The impact of molar ratio of compound 2 to methylchloroacetate on the yield of 3序号1234n（2）n（氯乙酸甲酯）1.0 1.01.0 1.21.0 1.41.0 1.6收率/%85.895.191.688.340第1期2.2物料配比对吡拉西坦（1）合成的影响将制备的氨缓慢通入3的甲醇溶液中，反应温度为4045，反应4 h，反应体系温度维持在4045，考察了物料配比对目标产物1收率的影响。由表3可知，物料配比n（3）n（氨）=1.0 3.0，目标产物1收率达85.2%，纯度
12、达92.3%。3结论以-吡咯烷酮为起始原料，与甲醇钠反应得到吡咯烷酮钠盐（2），再与氯乙酸甲酯缩合得到吡咯烷酮乙酸甲酯（3），3与氨/甲醇溶液发生氨解反应生成吡拉西坦（1）。吡咯烷酮乙酸甲酯（3）的优化合成条件为：n（吡咯烷酮钠盐）n（氯乙酸甲酯）=1.0 1.2，反应温度5058；吡拉西坦（1）的优化合成条件为：n（吡咯烷酮乙酸甲酯）n（氨）=1.0 3.0。优化条件下，吡拉西坦（1）收率 85.2%，纯度92.3%。该方法三废少、效率高、收率高，具有工业化前景。参考文献：1BERING B,MLLER W E.Interaction of piracetam with severalneu
13、rotransmitter receptors in the central nervous system.Relativespecificity for 3H-glutamate sitesJ.Arzneimittel-Forschung,1985,35(9):1350-1352.2郑小龙.吡拉西坦氯化钠注射液治疗脑出血的临床疗效J.实用临床医学杂志,2015,19(1):190-191.3周曦明.脑出血采用吡拉西坦氯化钠注射液治疗的临床体会J.海峡药学,2015,27(6):232-2334藏君,刘爱贤,王亭亭.经颅磁刺激联合吡拉西坦对老年脑梗死患者认知功能及自主神经的影响J.山东医药,2
14、021,61(29):64-67.5黄卫,刘红莉.艾司西酞普兰片联合吡拉西坦片在脑卒中后认知功能障碍患者中的应用J.心脑血管病防治,2021,21(4):393-395,401.6李静,刘琳,谷琳琳,等.早期高压氧联合吡拉西坦治疗对急性一氧化碳中毒患者肝肾功能及心肌酶谱的影响J.中华航海医学与高气压医学杂志,2021,28(5):594-598.7郭靖,刘瑶,宋帅,等.吡拉西坦的合成工艺改进J.中国药物化学杂志,2015,25(3):190-193.8BATTILOCCHIO C,HAWKINS J M,LEY S V.Mild andselective heterogeneous catal
15、ytic hydration of nitriles to amidesby flowing through manganese dioxideJ.Organic Letters,2014,16(4):1060-1063.9开封制药(集团)有限公司.一种吡拉西坦合成工艺:中国,201910366788.0P.2019-07-05.10宋振峰,刁文瑞.吡拉西坦的一步合成法J.中国医药工业杂志,2013,44(3):53-54.表2反应温度对目标产物3的影响Table 2The impact of reaction temperature ontarget product 3序号12345温度/3545556575收率/%90.492.795.193.289.9表3化合物3和氨的配比对目标产物1收率的影响Table 3The impact of molar ratio of compound 3 to ammoniaon the yield of target product 1序号1234n（3）n（氨）1.0 1.01.0 2.01.0 3.01.0 4.0收率/%80.983.985.284.3纯度/%81.785.192.391.4庹仪敏，等：吡拉西坦合成工艺的改进41
