1、临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期Clinical characteristics,chemotherapy and immunotherapy situation ofgastric cancer with different Lauren classificationsZENG Rui,XIE Zhong*,ZHOU Jingkai(Guangdong Medical University,Zhanjiang 524023,China)ABSTRACT:In the past decades,the value of predicting the prognosis
2、 of gastric cancer based on histopathologicalclassification is limited.At present,the most valuable clinical classification is Lauren classification,which was introducedin 1965 and is still widely accepted and used.Among them,gastric cancer is divided into two main histological subtypes,namely intes
3、tinal-type gastric cancer(IGC)and diffuse-type gastric cancer(DGC).The two histological subtypes of gastriccancer proposed by Lauren classification showed many different clinical and cellular characteristics,including celldifferentiation,epidemiology,carcinogenesis,biological behavior and prognosis.
4、Gastric cancer is a malignant tumor withsignificant heterogeneity.Lauren classification has a certain correlation with the prognosis of patients,reflecting thehistological origin and biological behavior of gastric cancer to a certain extent.Different types of histological gastric cancershow differen
5、t sensitivity and heterogeneity to chemotherapy and immunotherapy.Therefore,Lauren classification mayprovide a basis for individualized treatment for patients with gastric cancer.However,few studies have explored individualizedtreatment based on pathological classification.The purpose of this review
6、 is to analyze the clinical characteristics of the twomajor histological subtypes of gastric cancer proposed by Lauren classification,and discuss their significance forindividualized chemotherapy and the difference in the efficacy of immunotherapy.KEYWORDS:Lauren classification;gastric cancer;histop
7、athological不同 Lauren 分型胃癌的临床特征及化疗、免疫治疗现状曾睿，谢忠*，周敬凯（广东医科大学，广东 湛江，524023）摘要：过去数十年里，依据组织病理学分型来预测胃癌预后价值有限，目前临床上最有价值的分型为 Lauren 分型，这种分型在 1965 年引入，至今仍被广泛接受和使用，其中胃癌被分为两种主要的组织学亚型，即肠型胃癌（IGC）和弥漫型胃癌（DGC）。Lauren 分型提出的两种胃癌组织学亚型表现出许多不同的临床和细胞特征，包括细胞分化、流行病学、癌变、生物学行为和预后。胃癌是具有显著异质性的恶性肿瘤，Lauren 分型对患者的预后判断有一定的相关性，在一定程度
8、上反映了胃癌的组织学起源与生物学行为，不同类型组织学胃癌对化疗及免疫治疗表现出不同的敏感性和异质性，因此，Lauren 分型可能为胃癌患者提供个体化治疗基础。然而，很少有研究探讨以病理分类为基础指导个体化治疗。本综述的目的是分析 Lauren 分型所提出的两种胃癌主要组织学亚型的临床特征，并讨论其对个体化化疗的意义及免疫治疗疗效的差异。关键词：Lauren 分型；胃癌；组织病理学中图分类号：R735.2文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)07-0186-05DOI:10.19347/ki.2096-1413.202307054作者简介：曾睿（1996），男，住院医师，硕士在读
9、。研究方向：消化道肿瘤。*通讯作者：谢忠，E-mail:.综述胃癌是全球第五大最常见的癌症类型，也是导致癌症相关死亡的第二大原因。胃癌高发病率地区包括东亚、东欧、中美洲和南美洲、日本和韩国，而低发病率地区出现在南亚、北美和东非以及北美，男性胃癌发病率为女性的 3 倍1。在过去的 10 余年里，全球胃癌发生率有所下降，但生存率仍然偏低。中国胃癌发病率和死亡率均位居第三，且晚期胃癌患者的 5 年生存率低于 30%，究其原因是约 80%的患者就诊迟，确诊时已是进展期胃癌（advancedgastric cancer,AGC）或转移性胃癌（metastatic gastric cancer,MGC）2
10、。Lauren 分型将胃癌分为肠型胃癌（intestinal-type gastric cancer,IGC）和弥漫型胃癌（diffuse-type gastric cancer,DGC），其在一定程度上反映了胃癌的组织学起源与生物学行为，与患者的预后有一定的相关性3。根据 Lauren 分类，患者对化疗表现出不同的敏感性，同时对免疫治疗也表现出不同的反应率。因此，量身定制个性化的细胞毒性治疗胃癌及探索不同分型胃癌是否具备免疫治疗资格正成为科学领域中越来越感兴趣的一个领域。1不同Lauren分型胃癌的病理特征及特点在过去的50年里，胃癌的组织学分类主要是基于Lauren分型标准，其中胃癌被分为
11、两种主要的组织学亚型，即IGC 和 DGC。Lauren 分型提出的两种胃癌组织学亚型表现出许多不同的临床和分子特征，包括组织发生、细胞分化、186-临床医学研究与实践2023 年 3 月第 8 卷第 7 期流行病学、病因学、癌变、生物学行为和预后4。IGC 肿瘤细胞表现出粘附，呈管状或腺状排列，常与肠上皮化生有关。这类胃癌与淋巴或血管浸润有关，病变分散在远处，常见于老年男性患者，影响胃窦，病程较长，预后较好4。流行病学方面，世界范围内 IGC 和 DGC 的发病率有所下降，但在 1970 年至 2000 年期间，DGC 的发病率增加了 10 倍，占胃癌发病比例的 35%45%，组织学亚型由
12、IGC 向 DGC 明显转变5。病因学方面，这两种亚型具有共同的饮食和环境危险因素，但肠道类型与环境因素的相关性更大，幽门螺杆菌感染与肠胃癌的发生有关，致癌过程涉及多个步骤，包括萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生和最终发生胃癌6。相比之下，在 DGC 中，肿瘤细胞缺乏粘附，以单细胞或小亚群浸润间质，导致非粘附、散在的肿瘤细胞群。细胞内黏液可将细胞核推到一边，形成印戒细胞癌。与 IGC 相比，DGC 更常见于女性患者。DGC 更易发生腹膜转移，与肠道类型相比，持续时间更短，预后更差4。病因学方面通常表现为遗传病因，遗传性弥漫型胃癌（hereditary diffusegastric cancer
13、,HDGC）在所有胃癌中，80%90%是散发性的，而 10%表现为家族聚集性，1%3%的家族性遗传性胃癌患者表现出特殊的遗传模式，编码上皮细胞钙粘蛋白（E-cadherin,CDH1）基因突变是 HDGC 发生的基础7。DGC起源于胃黏膜，并与胃炎有关。因此，虽然幽门螺杆菌感染也可能参与了 DGC 的发生发展，但其受环境因素的影响要小于肠道类型。活动性胃炎被认为是 DGC 的主要危险因素。既往研究报道，胃黏膜 DNA 甲基化水平与 Hp 相关性胃炎密切相关，可能存在 DGC 发生的分子机制8。2 Lauren分型的生物标志物2.1 外周血 T 细胞亚群与胃癌 Lauren 分型的相关性据报道，
14、在许多肿瘤中，如乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌中，免疫细胞浸润及其预后意义可能通过组织学类型来区分，因此，随着免疫治疗时代的到来，揭示两种 Lauren亚型胃癌之间免疫微环境的异质性，可能有助于识别对免疫治疗有应答的患者。免疫细胞在控制肿瘤的发展中起着关键作用，白细胞分化抗原 8 阳性（cluster of differentiation8 positive,CD8+）肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltratinglymphocytes,TILs）和循环自然杀伤（natural killer,NK）细胞对生存的预后价值是融合型和 IGC 中不同免疫亚群的临床意义的基础。与 IGC 相比
15、，DGC 外周血 T 淋巴细胞含量较少且功能状态更差。2.1.1 外周血 T 细胞亚群含量的不同。不同 Lauren 分型晚期胃癌患者外周血 T 淋巴细胞亚群含量与动态变化不同，据相关报道显示，IGC 的外周血 T 淋巴细胞亚群细胞含量较 DGC 丰富9。吴芳华等10通过流式细胞术对 108 例晚期胃癌患者进行免疫指标分析，发现不同 Lauren 分型胃癌的CD4+/CD8+比值、调节性 T 细胞（regulatory T cell,Treg）细胞表达存在差异（P0.05）。此外，在 PRODIGE17-ACCORD 20 试验中，通过对 67 例未经治疗的 AGC 患者的外周血单个核细胞进行
16、了定量分析，在肿瘤样本中评估了 CD56+细胞（NK）、CD8+和 FoxP3+（Treg）TILs。弥漫/混合型 AGC（n=27）患者的循环 NK 和 Treg 比例显著低于IGC（n=40；中位数 6.3%vs.11.5%；P=0.02 和中位数 3.3%vs.5.2%；P=0.03）11。2.1.2 外周血 T 细胞亚群功能状态差异。不同 Lauren 分型晚期胃癌患者外周血 T 淋巴细胞亚群细胞功能状态也存在差异，DGC 外周血 T 细胞亚群功能状态较 IGC 差。这种DGC 相关的 CD8+T 细胞功能障碍的特征是免疫抑制因子的表达升高，包括白细胞介素-10（Interleukin-10,IL-10）、转化生长因子-1（transforming growth factor-1,TGF-1）和吲哚胺 2，3-双加氧酶 1（indoleamine 2,3-dioxygenase1,IDO1）。这些免疫抑制因子能减弱对免疫检查点抑制剂的反应，通常被认为是肿瘤组织中 T 细胞更能丧失的标志物12。Li 等13通过分析来自中山医院胃癌患者的肿瘤组织和来自癌症基因组图谱（the can
