1、超声联合微泡在急性心肌梗死治疗中的研究进展产国峰，薛念余 宁波大学医学院浙江 宁波；浙江省宁波市第一医院超声科 浙江 宁波 【摘 要】急性心肌梗死（）患病率高且日趋年轻化，是冠心病中最危急的一种类型，常可危及生命。超声联合微泡有望通过多种途径，如介导基因治疗、辅助干细胞移植、协助 和药物溶栓治疗等，在未来成为临床上高效治疗 的新技术。本文就超声联合微泡在 治疗中的研究进展进行综述。【关键词】超声检查；微泡；心肌梗死；空化效应中图分类号：；文献标识码：文章编号：（），【】（），【】；急性心肌梗死（，）是指因冠状动脉粥样硬化斑块破裂，导致冠状动脉被急性血栓阻塞，严重限制或完全阻断了流向心肌的血流，
2、从而剥夺了心肌细胞的氧气和营养，并导致心肌细胞死亡。相关数据显示，具有相当高的发病率，并且长期以来一直是全球范围内的主要死亡原因之一。虽然血运重建技术，如药物溶栓、经皮冠状动脉介入治疗（，）、冠状动脉搭桥术等，已在大多数病例中被证实是有效的，但对弥漫性冠状动脉狭窄和难治性缺血患者疗效甚微。近年来，随着超声技术的飞速发展，多项实验研究发现超声联合微泡治疗 在多种方面，如运载基因、辅助干细胞移植、协助溶栓等，表现出了不小的未来应用潜力，受到了广泛的关注。因此本文重点总结了超声联合微泡作为一种新兴的技术，在 治疗中的研究进展。超声联合微泡治疗 的机制 提高细胞膜和毛细血管管壁的通透性是超声联合微泡治
3、疗 的关键条件。超声的空化效应、机械效应和热效应等都可以提高细胞膜和毛细血管管壁的通透性，空化效应一直被认为是最重要的。瞬态空化是一种非常激烈的现象，基金项目：浙江省医药卫生科技计划项目（编号：）作者简介：产国峰（），女，毕业于宁波大学医学院，本科学历，住院医师，主要从事超声诊断工作通信作者：薛念余：当超声声强较大时，微泡受其影响，出现急速膨胀、收缩甚至破裂等现象，释放出巨大的能量，并产生强大的冲击波、微束流和自由基，伴随着瞬态高温、高压等，导致微泡附近的细胞膜通透性提高，有利于治疗性物质的通过。微泡的使用可以明显降低超声引发空化效应的阈值。超声联合微泡在 治疗中的应用 介导基因治疗基因治疗是
4、指利用载体将目的基因靶向导入病变部位，并进行有效的生物学表达，从而达到治疗的效果。基因的载体包括病毒性载体和非病毒性载体两类。病毒性载体虽然转染效率高，但是具有免疫原性，机体可能会产生免疫反应，逆转录病毒也有致癌的潜在可能性。裸质粒、脂质体等非病毒性载体有递送效率低、靶向性差等问题。微泡作为新兴的非病毒载体，具有高效性、强靶向性、低免疫原性、低毒性、可以重复使用等优势，为基础及临床应用打开了新的大门。多项实验研究证实了超声联合微泡能提高基因的转染效率。童欣等在研究心脏型脂肪酸结合蛋白（）基因时发现，从颈内静脉注射载 基因的微泡联合超声辐照组的 大鼠较其他组大鼠心脏功能明显改善，可能与超声联合微
5、泡提高了 基因的转染水平并且促进了其生物学表达有关。此研究中超声联合微泡在基医学影像学杂志 年第 卷第 期 因转染效率的提高方面取得了明显但有限的进展，可能是因为基因的总表达时间不够充足。一方面，可以通过改变注射方式来增加注入循环中的有效总微泡数量从而提高基因的表达时间。但开胸注射创伤性大，线辅助下注射有辐射，均不适合临床重复应用。有研究发现，直接心肌内注射载基因的微泡，联合超声辐照可以增强缺血心肌的血管生成数量 倍，而且可以防止基因在肝、脾、肾等心脏外器官扩散，减少副作用及基因浪费。据此，曹省等采用超声引导下经胸穿刺的方式将载血管生成素（）基因的微泡注射到 犬的心肌内，联合超声辐照，周后评价
6、其疗效及安全性。结果，实验组和两个对照组（心梗建模但没有任何治疗措施组、心梗建模 肘静脉注射微泡 超声辐照组）在致死率和并发症两方面差异无明显统计学意义，但在 基因的表达效率方面，相比两个对照组，实验组犬缺血心肌的纤维化程度更轻，新生毛细血管环数更多，蛋白表达量大幅度提高。证明了超声引导下经胸心肌内注射微泡联合超声辐照的基因转染途径具有高效性和可行性。不过目前仍有合并心包积液、胸腔积液和气胸发生的风险，而且因为穿刺部位局限，难以实现心梗周边多点穿刺注射，还需要进一步探索改进。除了增加注入循环中的总微泡数量，还可以通过修饰微泡来增加微泡到靶器官的效率以提高局部微泡的数量。等制备了携带抗细胞间粘附
7、分子（）抗体的微泡，联合超声辐照对 兔进行 基因转染。两周后评价其疗效发现，与超声联合普通微泡相比，超声联合 微泡组的左心功能和梗死区心肌灌注改善更明显，基因的表达更高，对 治疗效果更好。此研究结果表明，微泡比普通微泡有更强的靶向作用，能使注入体内的微泡更准确的聚集到病变部位，增加局部的微泡浓度。另外，有研究显示，中性或阴离子微泡有一个局限性，就是相对体外水平，微泡体内的靶向能力有可能会降低。究其原因，可能是复杂的血液成分和体内血流引起的压力会削弱抗体和微泡间的或者微泡和微泡间的分子间静电吸附能力。而阳离子微泡可以克服此困难。阳离子微泡一般都是通过整合不同类型的阳离子脂质，如、或硬脂，进入脂质
8、微泡壳。然后，通过电荷耦合增强微泡的加载能力。等制作了一种阳离子微泡，具有更高的基因结合能力，应用超声联合此微泡向大鼠缺血心肌传递对抗 的 来抑制 的降解，发现大大提高了 大鼠心肌中的 及其下游血管新生因子的水平，促进了新生血管的形成。等的研究表明阳离子微泡有更强的载基因能力，其在体内和体外条件下均能显著提高基因的转染效率。辅助干细胞移植治疗心肌细胞再生能力非常有限，只能满足心脏正常的极低水平代谢，而干细胞可以促进心肌细胞再生。已有研究表明，超声联合微泡可在毛细血管管壁上产生小孔，并且改变局部心肌微环境，从而促进移植干细胞从血管归巢到缺血心肌组织，同时对移植干细胞的增殖和存活不会产生不利的影响
9、。钟世根等在犬 一周后，利用超声靶向辐照爆破微泡来干预缺血心肌，发现能有效刺激 犬的心肌分泌有利于干细胞移植的细胞因子，并保证这些因子有效的表达，从而改变局部心肌的微环境，有利于移植干细胞稳定有效的发挥作用。薛静等证明了超声联合微泡辅助间充质干细胞（，）移植能有效上调梗死心肌中血管内皮生长因子的表达，刺激血管新生，从而增加心肌的血供，调节 大鼠心肌的微环境，促进 归巢。为了进一步提高治疗效果，陈飞等使用一氧化氮微泡（内部用一氧化碳充填的微泡）联合超声辐照辅助骨髓间充质干细胞移植治疗 家猪，结果家猪的心脏功能显著改善，且相比超声联合声诺维微泡组改善更明显。然而，移植的干细胞在恶劣的缺血环境下存活
10、率低，克服这一挑战具有重大意义。等在研究超声联合微泡辅助干细胞移植治疗 时，采用的是 修饰的骨髓间充质干细胞。发现 的修饰，可以促进干细胞归巢和提高干细胞活性，结合超声辐照能持续而显著的减少心肌细胞凋亡、减少心肌纤维化、增加梗死心肌的微血管密度来提高干细胞移植治疗 的效果。说明基因修饰的 活力更高。协助 和药物溶栓治疗 可以改善 患者的预后，但是，患者早期接受 的能力受到患者因素和前往医院交通延误的影响，这一问题在发展中国家尤为严重。年，等对 例首次发生急性 段抬高型心肌梗死（）的患者进行临床初步研究，将其平均且随机分为治疗组和对照组，在救护车上，在两组患者均接受简单的溶栓药物治疗的基础上，对
11、治疗组再进行超声联合微泡溶栓的预处理，而对照组接受无超声的安慰剂，然后 例患者均接受了 治疗。结果，两组在治疗期间、治疗后 内和 个月随访期内发生不良事件的概率均差异无统计学意义，表明 前进行超声联合微泡溶栓在急性心脏护理环境中是可行的，并且在治疗和随访期间是安全的。在此基础上，等进行了两次样本量更大的临床研究，均证明了在 前加入微泡联合超声辐照可以提高冠状动脉的再通率，减少梗死面积，改善 术后的心脏收缩功能，证明了这一技术在临床应用中的安全性和优越性。超声联合微泡与溶栓药物共同给药或运载溶栓药物治疗 同样具有临床应用前景，其高效性和靶向性可以减少临床使用的药物剂量，给患者带来显著疗效的同时还
12、能减少副作用。总结与展望 目前微泡在 中的应用不再局限于超声诊断，正不断地向治疗方向发展。超声联合微泡在 中的治疗主要是基于空化效应，此效应可有效的增强治疗性物质，如基因、医学影像学杂志 年第 卷第 期 干细胞、药物等，向心梗区域的靶向传递。经大量实验发现超声联合微泡明显增强了基因的转染和持续表达能力、干细胞向心梗区域的归巢能力和存活率以及提高了 和药物溶栓的效果。除空化效应外，相应区域有利于干细胞归巢的相关因子（生长因子、黏附因子、趋化因子等）及血管内皮生长因子的表达水平均有一定程度的提高，但确切的机制尚未阐明。因此深入研究超声联合微泡在 应用中的机制，同时精密调控超声辐照参数、微泡浓度，提
13、高微泡载药量、靶向性，把控 治疗时间窗是此技术从基础实验走向临床的关键，也是避免组织损伤、血管内溶血，提高治疗安全性、有效性需要攻破的难关。随着研究的不断深入、技术的不断突破，超声联合微泡在 中的应用有望成为临床上一种新型的辅助治疗途径。参考文献：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，：，（）：，（）：，：，（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：童欣，刘地川，吴泓权，等 超声微泡介导 基因改善慢性心衰大鼠的心功能 第三军医大学学报，（）：，（）：曹省，周青，陈金玲，等 超声引导下经胸穿刺心肌注射血管生成素 基因
14、联合超声靶向破坏微泡治疗犬心肌梗死疗效及安全性评价 中华超声影像学杂志，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，医学影像学杂志 年第 卷第 期 ，（）：，（）：，（）：钟世根，骆杰，王志刚，等 超声靶向破碎微泡对心肌梗死犬心肌微环境的影响 基因组学与应用生物学，（）：薛静，张周龙，陈胜江 超声微泡联合干细胞移植对心肌梗死大鼠心肌微环境的影响及循环 水平的相关性研究 中国循证心血管医学杂志，（）：陈飞，许澎，乔祺，等 超声介导一氧化氮微泡辅助骨髓间充质干细胞移植治疗心肌梗死 中国组织工程研究，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：高顺记，郭梦娇，刘政，等 高机械指数三维
15、超声联合微泡改善缺血心肌再灌注 中国介入影像与治疗学，（）：，：，（）：，（）：（收稿日期：）肺癌治疗后椎体坏死伴椎旁淋巴瘤 显像 例 ：黄华驰，邓燕云广西壮族自治区柳州市工人医院核医学科 广西 柳州 通信作者：邓燕云：【关键词】肺癌；淋巴瘤；正电子发射计算机断层显像 计算机断层成像 中图分类号：；文献标识码：文章编号：（）患者 男，岁。年 月出现咳嗽、咳痰，考虑右肺下叶肺癌，术后病理为鳞癌，辅以化疗；月 提示右胸壁转移，术后病理为鳞癌，辅以放疗。年 月因腰背痛行 考虑 椎体缺血坏死并椎旁感染（图），考虑 椎体及周围软组织感染、转移待排；椎体活检及免疫组化（）、（）、（）、（）、（）、（部分 ）、（）、（）、（）、（）考虑炎症，予抗结核诊断性治疗。患者因纳差、下肢乏力于 年 月行 考虑 椎体及附件、周围软组织感染，因大小便失禁、双下肢肌力下降予手术治疗。病理及免疫组化（）、（）、（）、（）、（）、（）、（部分 ）、（）、（少部分 ）、（部分 ）、（部分 ）、（血管内皮（下转 页）医学影像学杂志 年第 卷第 期
