1、紫杉醇在肿瘤治疗中对免疫细胞的影响秦莎莎，潘芝玲，王灿，张兵锋，（宜春学院江西省高校应用化学与化学生物学重点实验室；宜春学院化学与生物工程学院，江西宜春 ）摘要：紫杉醇为新一代抗微管药物，可选择性的破坏微管，从而抑制有丝分裂，导致肿瘤细胞死亡。紫杉醇在抗肿瘤治疗中对免疫细胞如效应细胞、调节性细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、树突状细胞等具有一定的调控功能。本文总结了紫杉醇在肿瘤治疗中对免疫细胞的影响，通过调节免疫细胞，诱导免疫功能，从而有效地杀死肿瘤细胞并提高抗肿瘤疗效。关键词：紫杉醇；肿瘤治疗；免疫细胞中图分类号：文献标识码：文章编号：（），（；，）：，：；紫杉醇（，）提取自短叶红豆杉的树皮内，
2、并且是 批准的第一种天然植物化学药物。是紫杉烷家族中的一员，是一种新型的抗微管药物，可选择性的破坏微管，进一步抑制有丝分裂，最终导致细胞死亡，从而起到抗肿瘤作用。它是应用较广泛的一类抗癌药物，临床上用于治疗各种恶性肿瘤，如对乳腺癌、宫颈癌、肺癌与卵巢癌等皆有一定治疗作用，其中在乳腺癌的治疗中作用突出。此外，还可以和其他抗癌药物联用来治疗癌症。肿瘤免疫疗法，即经由提升病人的免疫机能，对肿瘤细胞进行杀伤的一类疗法。此疗法的优势在于具有良好的耐受性、较高的安全性、较低的毒副效应等，治疗中对机体免疫系统施以刺激途径，使肿瘤微环境（，）的抗肿瘤免疫机能提升，由此实现对肿瘤细胞的杀伤。与传统的治疗方法相比
3、，免疫治疗可以增强肿瘤患者的免疫功能并延长患者的生存期。在肿瘤进程中，肿瘤细胞依托自身与周边环境，和免疫细胞持续对抗。除可直接杀伤肿瘤细胞外，同时还可对诸多免疫细胞施以有效调节，含效应 细胞（，）、调节性 细胞（，）、巨噬细胞、树突状细胞（，）、自然杀伤细胞（，）等，增强患者的免疫功能，从而有效地杀伤肿瘤细胞，提高抗肿瘤作用。因此，具有在肿瘤治疗中可通过调节免疫细胞从而发挥较大治疗作用的潜力。紫杉醇的抗癌机制紫杉醇在临床上具有较好的疗效，其作用机制主要是在细胞分裂阶段对产生纺锤体的微管蛋白产生作第 卷第 期 年 月宜春学院学报 ，收稿日期：基金项目：江西省教育厅科技项目（编号：）；江西省研究生
4、创新专项资金项目（编号：）。作者简介：秦莎莎（），女，山西长治人，硕士研究生，研究方向为靶向药物递送系统。通信作者：张兵锋（），男，河南上蔡人，副教授，博士，硕士生导师，研究方向为靶向药物递送系统。用，能够和癌细胞内微管蛋白的特定部分结合，阻止其解聚，从而导致大量微管蛋白在细胞内积聚。细胞内的微管和微管二聚体之间可以互相转换，其中一个的增加必然导致另一个的减少。紫杉醇的活性主要与 位脂基侧链基团相关，能够使微管蛋白的解聚受抑，由此产生十分稳定的微管束。因此，微管蛋白在细胞分裂期间无法快速的合成纺锤体微管并造成细胞分裂，从而防止微管降解来杀死癌细胞。同时 对肿瘤细胞迁移等具有抑制性，并对不同的免
5、疫细胞具有调节作用。紫杉醇在肿瘤治疗中对免疫细胞的影响 紫杉醇在肿瘤治疗中对效应细胞的影响效应细胞是 细胞亚群中的一种细胞，它是一种非常重要的免疫效应细胞，能够促进多种炎症性疾病的发生和发展。细胞具有识别和杀伤肿瘤细胞的能力。在临床研究中，对 例非小细胞肺癌（）患者和 例健康对照进行分析，结果发现以 为基础的化疗可以诱导肿瘤患者血液循环中 数量的选择性减少和 的数量有所增加。有研究人员分析了以 为代表的效应细胞的激活情况，在 化疗后，细胞表达 有所增加，表明化疗后 的数量增加。这些结果进一步说明 的化疗增加患者的免疫功能，进而增强抗肿瘤的作用。细胞毒性淋巴细胞（），也有“杀伤性淋巴细胞”之称，
6、其经由识别肿瘤抗原，同时对肿瘤细胞施以特异性杀伤，实现免疫监测目的，在杀伤方面，其存在高效性、连续性与特异性表现，是正常人体细胞免疫的主要效应细胞。凋亡的肿瘤细胞生成肿瘤抗原，被树突细胞摄取后向细胞呈递，由此对 增殖进行诱导。能够分泌 、这两类杀伤性细胞因子，此类细胞因子能够上调 于肿瘤细胞上的表达，同时对 裂解的敏感度提升。另外有研究表明，与单药顺铂（，）治疗相比，对 调节的提升效果更强。等 研究人员所做的实验也进一步证明 能够杀伤癌细胞。紫杉醇在肿瘤治疗中对调节性细胞的影响作为一类 细胞亚群，细胞具有显著的抑制适应性和先天性免疫反应的能力。在自身免疫与肿瘤免疫测定方面，细胞功能与数量变化起
7、着关键作用，其对免疫系统清除肿瘤细胞具抑制效应。所以，细胞数量的减少或功能的减弱可以为免疫治疗提供更好的免疫微环境。可直接作用于 细胞，不仅影响细胞数量和百分比，同时与存活细胞的抑制功能相关。如：化疗可使 血管生成受抑，加速 细胞凋亡，降低 细胞量。等 研究人员发现，相比较于顺铂单独治疗，与 联用后 细胞的数量会减少。通过降低 的数量和免疫抑制活性，从而使抗肿瘤细胞因子（和 ）释放增加。其不仅可使 细胞量下降，还会抑制此细胞的功能。并且有研究表明低剂量 的治疗方法可以使 细胞衰竭，进而打破肿瘤免疫耐受，增强抗肿瘤免疫反应。紫杉醇在肿瘤治疗中对巨噬细胞的影响巨噬细胞是吞噬细胞，在先天免疫系统中起
8、着不可或缺的作用。巨噬细胞是机体重要的宿主防御调节细胞，它们可以快速的定植和分泌细胞因子，同时对 与 的趋化与激活具诱导性，并激活对转化细胞的免疫应答。巨噬细胞激活指的是取决于诱导反应的细胞通讯的促炎（）和抗炎（）信号。肿瘤相关巨噬细胞主要通过 在血管的生长、转移和免疫逃避中发挥作用。巨噬细胞通过多种机制杀死肿瘤细胞，如释放溶酶体酶和一氧化氮（）等。有研究证明，一氧化氮是激活巨噬细胞并且发挥细胞毒性的效应分子。可以诱导巨噬细胞激活并且产生一氧化氮，从而增加巨噬细胞的抗肿瘤作用。也有研究表明，白蛋白紫杉醇在体内被肿瘤相关的巨噬细胞内化，使用白蛋白紫杉醇治疗会增加 巨噬细胞的数量。紫杉醇在肿瘤治疗
9、中对树突状细胞的影响树突细胞广泛存在于肝脏、脾脏、血液、淋巴、皮肤等组织中，为体内最强的抗原提呈细胞，在诱导和调节先天性和适应性免疫反应中发挥着关键作用。在激发抗原特异性免疫反应方面，此细胞的作用机制为获取与处理肿瘤抗原，同时把其呈递至淋巴细胞。基于 的来源，对其划分成淋巴系 和髓系，二者均来自于 造血干细胞。可以上调小鼠和人类 的成熟和功能，调节 的信号转导通路，增加 对肿瘤的识别。因 细胞具备非常弱的分裂能力，它们对 具有高度抗性。有研究发现，将 分为四组（、）分别与 共同培养，发现、这组共培养第的存活率相较于第的存活率，是极其相似的，约为 。而、这组在上述个时间点的存活率比较，有显著的差
10、异。即前者的存活率减少至，组的存活率仅有 。这个研究说明了低、中浓度的 对 成熟具促进作用，增强自身抗原提呈第 期秦莎莎，潘芝玲，王灿，等：紫杉醇在肿瘤治疗中对免疫细胞的影响第 卷功能。高浓度 能够将 杀死，同时使其免疫活性减弱。并且，和 联合治疗可以有效抑制肿瘤的生长。紫杉醇在肿瘤治疗中对自然杀伤细胞的影响 细胞属于先天淋巴细胞家族，在天然免疫中起着重要的作用，是既能够杀死病毒感染的细胞，又能够杀死癌细胞。细胞可以靶向缺乏 分子的肿瘤细胞，通过释放细胞毒性穿孔素和谷粒酶诱导肿瘤细胞凋亡。比如：相对较低浓度的 通过在 和蛋白质水平上增加穿孔素浓度，在体外刺激人 细胞对乳腺癌细胞的细胞毒性。细胞
11、的细胞毒性主要由信号激活与抑制间的平衡调节，此平衡显著影响 细胞的活化或抑制，抑制受体发出的抑制信号通常比激活信号占优势，以维持体内平衡。细胞兼具细胞毒能力、分泌能力，能够产生诸多不同生长因子、趋化因子与细胞因子。可见，对于其它免疫细胞的功能，细胞也具影响力。由于抗体的细胞毒性增强以及体外扩增和过继转移的可能性，细胞也是癌症治疗的潜在工具。在研究中发现 可以激活 细胞，并且不会对 细胞的活性有所影响，但它可以增强 细胞的毒性，并且是剂量依赖型的。结语与展望紫杉醇为临床上常用的肿瘤治疗药物，其在治疗过程中对免疫细胞也有一定的作用。一般来说，在高剂量下紫杉醇对免疫细胞均有抑制作用，在低剂量下，可发
12、挥一定的免疫调节作用。在化疗中可以增加 细胞和巨噬细胞的数量，减少 细胞的数量，激活 细胞的活性和增强 抗原提呈功能，从而展现出紫杉醇可增强免疫细胞的功能，提高抗肿瘤效果。由于肿瘤免疫治疗的过程十分复杂，紫杉醇在肿瘤治疗中的发挥的免疫调节作用还需要进一步的研究。同时，可看出化疗药物在抗肿瘤的同时，也能激活免疫细胞功能，激活抗肿瘤免疫应答，进一步增强抗肿瘤作用，为化疗与免疫疗法联合治疗肿瘤提供较好的基础与前景。参考文献：韩木先，祝剑峰，李辉，等 红豆杉资源提取紫杉醇技术进展 化工设计通讯，（）：，：，（）：，：，：，（）：沈宗毅，李卯晨，白素杭，等 肝癌免疫治疗的研究进展 生物工程学报，（）：，
13、：，：陈康探析紫杉醇药物制剂的研究进展黑龙江医药，（）：罗光华，郭莉莉，刘丽华 紫杉醇与肿瘤免疫的研究进展中国肿瘤生物治疗杂志，（）：顾婷婷，黄彦，杜中帅，等效应性细胞促进 细胞的凋亡南通大学学报（医学版），（）：，（）：，（）：曲平波靶向肝癌干细胞的细胞毒性淋巴细胞的研究上海：第二军医大学，：，（）：，：，（）：，（）：张海燕，顾永卫，武鑫，等 紫杉醇纳米制剂在肿瘤免疫中应用的 研 究 进 展国 际 药 学 研 究 杂 志，（）：罗光华，郭文斌，刘风琴，等紫杉醇化疗与 治疗对肿瘤患者免疫细胞亚型影响 中国热带医学，（）：，：，（）：（下转第 页）第 期 宜春学院学报 第 卷 ，？，（）：，：
14、，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，？，（）：，（）：，：，（）：，（）：（上接第 页），（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：王艳丽，张鹏树突状细胞的培养与抗肿瘤治疗的研究进展医学综述，（）：朱能萍 紫杉醇节拍化疗联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子对肺癌移植瘤的作用 泸州：西南医科大学，：王冰，王红梅，徐方云，等 树突状细胞与肿瘤免疫中国细胞生物学学报，（）：，（）：杨琨，董武，荣阳，等紫杉醇对人树突状细胞的生物活性的影响中国医药导报，（）：，（）：赵平森，钟志雄，曾沛斌，等梅州市 患者接受 后?淋巴细胞变化中国输血杂志，（）：陈雪梅，张曦，林建炜，等 自剪切多肽 对自然杀伤细胞的高效诱导扩增作用的研究中华细胞与干细胞杂志（电子版），（）：，（）：，（）：，（）：第 期韩艳，邓星，彭伟，等：代谢组学分析疤痕憩室合并宫腔积液 患者新鲜胚胎移植的妊娠影响第 卷
