1、-29-CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION Apr.2024中国科技信息 2024 年第 8 期专利分析双特异性抗体属于目前抗体工程领域的研究热点，纳米抗体也因其分子量、亲合力、特异性等多方面优势成为备受关注的一类抗体药物类型，因此，鉴于上述两种抗体在药物研制中的优势，本文重点针对包含至少一个纳米抗体结构域的双特异性抗体，以其为研究分析对象，从专利角度重点分析全球范围内关于该主题的专利申请量趋势、所涉技术领域、创新主体及研究靶点、应用领域等分布情况。背景技术抗体是组成机体免疫系统的主要成员之一，其是由抗原刺激而产生的对机体有保护作用的一类蛋白，因其
2、特殊的形成及作用机制，抗体药物属于药物研发领域的热点内容。双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb，简称双抗）是指一个抗体分子可以与两个不同抗原或同一抗原的两个不同抗原表位相结合，双抗的概念于20世纪60年代提出，但由于受到生物工程技术和基因技术的限制，直到近十多年才取得了突破性进展。单域抗体或纳米抗体由于其相较于常规抗体的结构差异而被额外关注，和传统双链抗体类似，它可以选择性地与特定抗原结合。单域抗体最早在骆驼科动物中被发现，之后在鲨鱼等软骨鱼纲动物中也被发现。单域抗体结构简单，在与抗原结合时具有特异性高、亲合力高、免疫原性低、渗透性好以及在进行肿瘤治疗时具有接触到不能
3、被常规抗体接触的较为隐蔽靶点的能力等优点。此外，因为单域抗体只有一条链，所以不会产生双链抗体融合时的错配问题。相比于传统抗体，纳米抗体具有分子量较小（组织穿透能力强，能穿过血脑屏障）、水溶性好、稳定性较佳的优点。此外，纳米抗体的 VHH 序列和人的 VH 的基因同源性高达 80%90%，通过改变纳米抗体的框架区的序列，可以将其人源化，继而阻止人体产生抗纳米抗体的免疫反应。虽然纳米抗体有上述诸多优势，但其仍存在一些弊端，大致可概括为：（1）未经修饰的纳米抗体经常见基因工程表达宿主重组（如大肠杆菌）制备时无法穿越细胞膜，而穿透细胞膜是药物通过细胞转染或导入表达基因实现蛋白表达的重要过程，因而该缺陷
4、可能成为纳米抗体在成药制备时需要克服的关键问题，目前可能的解决方法是将纳米抗体偶联穿膜肽或者大肠杆菌的蛋白分泌系统；（2）表达时有局限性，在细胞内表达的纳米抗体会失去其功能性；（3）生产成本相对较高，纳米抗体的产生从动物饲养、免疫动物、文库构建到噬菌体展示各个环节行业曲线开放度创新度生态度检索量持续度可替代度影响力行业关联度专利角度分析基于纳米抗体的双特异性抗体李梦华 梁艳莉李梦华 梁艳莉（等同第一作者）国家知识产权局专利局专利审查协作四川中心李梦华（1991），女，硕士研究生，主要从事医药生物领域专利审查工作。梁艳莉（1988），女，硕士研究生，主要从事医药生物领域专利审查工作。中国科技信息
5、 2024 年第 8 期CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION Apr.2024-30-专利分析相对常规抗体均更加昂贵。鉴于包含纳米抗体的双特异性抗体在抗体药物研发中存在诸多优势，且对于该主题所涉及具体应用领域、产品结构改进等方面均具有进一步扩展或改善的空间，本文将以包含至少一个纳米抗体结构域的双特异性抗体作为研究对象，重点分析全球范围内关于包含纳米抗体的双特异性抗体的专利申请、专利布局及技术发展状况等。基于纳米抗体的双特异性抗体领域发明专利状况1.基于纳米抗体的双特异性抗体发明专利申请量趋势分析针对本次主题的检索时间截止于 2023 年 12 月，检
6、索 涉 及 数 据 库 CNTXT、WOTXT、USTXT、JPTXT、KRTXT、EPTXT、TWTXT、GBTXT，经检索、人工筛选去噪、分析发现，该领域的全球专利申请总体呈逐年上升趋势，其中获得授权的专利数量与申请量成正比。图 1 为基于纳米抗体的双特异性抗体技术领域的近年来发明专利申请量数据分析结果，从中可以看出，2014年以前，仅个别年份如 2008 年、2013 年分别有 1 篇相关发明专利申请，表面相关技术尚未突破，自 2014 年后，全球专利申请数量明显上升，且呈逐年上升趋势，与近年来全球申请人对纳米抗体的结构及功能研究逐步深入有关，也体现了纳米抗体在抗体类药物中的研究占比越来
7、越大。2023 年该领域专利申请数量明显下降原因分析在于大部分与 2023 年申请的专利还处于待公布阶段，因此在专利文献库中暂时未检索到。图 2 分析了在基于纳米抗体的双特异性抗体技术领域，由于 2018 年之前基于纳米抗体的双特异性抗体发明专利数量较少，2023 年申请的该领域专利还存在部分未公开的情况，因而重点分析 20182022 年全球发明专利申请中国内发明专利申请数量的占比情况，从分析结果可以看出，国内申请在全球申请总量中的占比一直过半且持续增大，一方面，上述结果可能与近年来国内发明专利申请的总量持续攀升有关，另一方面，也反映了国内创新主体对于基于纳米抗体的双特异性抗体在未来医药领域
8、的积极应用前景的关注及重视。随着我国专利制度的不断完善，创新主体对于热门研究领域的知识产权保护意识也不断增强，但目前国内尚未出现进入临床试验的涉及纳米抗体的双特异性抗体，因此知识产权的转化及产业应用仍有待加强。2.基于纳米抗体的双特异性抗体发明专利申请申请人分布图 3 结果显示，基于纳米抗体的双特异性抗体技术领域申请主体中企业占据绝大多数，从侧面反映了该领域在产业中的巨大应用价值，但分析国内主要申请人的研发情况发现，目前主要产品均在初期研发阶段，还未进入临床，进一步的专利转化情况还有待后续关注。图 4 对主要的国内申请人进行分析，结果表明，国内申请人中申请数量靠前的均为企业，信达生物制药（苏州
9、）有限公司、深圳市国创纳米抗体技术有限公司、三优生物医药（上海）有限公司、博际生物医药科技（杭州）有限公司及南京金斯瑞生物科技有限公司为申请数量排名前五的企业。信达生物制药（苏州）有限公司的申请主要在于以肿瘤表面抗原为靶点的抗体药物制剂的开发、纯化及保存，三优生物医药（上海）有限公司在该领域主要致力于 SARS CoV-2 及肿瘤、血管生成相关靶点的抗体制剂的研发，南京金斯瑞生物科技有限公司、深圳市国创纳米抗体技术有限公司、博际生物医药科技（杭州）有限公司的申请则以肿瘤治疗为主，提供多种新的靶向肿瘤表面抗原的包含纳米抗体的双特异性抗体。3.基于纳米抗体的双特异性抗体发明专利申请技术领域分布情况
10、基于纳米抗体的双特异性抗体为主题的发明专利申请所图 4 国内主要申请人图 3 申请人类型分布图图 1 申请量年度分布图图 2 中国申请在全球发明专利申请数量占比-31-CHINA SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION Apr.2024中国科技信息 2024 年第 8 期专利分析涉及的技术领域包括抗体产品、医药配置品、遗传工程制备、检测等，其中不同发明专利申请所涉及的发明点存在差异导致其分类号小组不同。图 5 结果显示，该主题主要涉及免疫球蛋白产品，可以看出，基于纳米抗体的双特异性抗体技术领域的创新主体主要致力于发现新的有功能的双特异性免疫球蛋白，且从其主要细分分
11、类小组类别进一步分析发现，该类抗体主要致力于解决人体或动物体类病原体相关抗原的检测及抑制，以解决相关疾病的诊断或治疗问题。部分发明专利申请致力于解决双特异性抗体的生产问题，如通过遗传工程表达制备或通过病毒如噬菌体等制备或纯化。总之，目前基于纳米抗体的双特异性抗体技术领域的发明专利申请涉及了从抗体的研发、生产及后续的应用（包括检测、诊断、药品配置等）各个流程，为其后续进一步转化应用打好了基础。4.基于纳米抗体的双特异性抗体发明专利申请涉及靶点及疾病类型分析基于纳米抗体的双特异性抗体发明专利申请所涉及靶点共 50 余种，主要集中在肿瘤相关抗原领域。从图 6 的分析结果可以看出，靶点为 PD-L1
12、的发明专利申请数量遥遥领先，说明肿瘤的诊断及治疗仍是目前抗体药物领域的重点和热点。此外，由于 2019 年末以来 SARS-CoV-2 的暴发，针对该病毒的检测和治疗也属于公共卫生领域亟待攻克的难题，因而基于纳米抗体的双特异性抗体中 SARS-COV-2 S 蛋白也成为研发的热门靶点。图 7 显示了基于纳米抗体的双特异性抗体技术领域所涉及的疾病类型，与图 6 分析结果相一致，大部分大明专利申请涉及肿瘤，其次为 SARS CoV-2，此外还有少部分发明专利申请涉及了神经系统疾病及自身免疫疾病等。该分析结果也印证了肿瘤一直是医药生物领域研究的热点及难点。结语抗体类药物是重要的药物类型，对基于纳米抗
13、体的双特异性抗体技术领域的专利分析梳理将帮助国内外创新主体了解该领域的技术发展情况，可为后续的研发方向、专利布局提供参考。图 7 涉及疾病类型及占比图 6 涉及主要靶点申请量目前该领域的创新主体主要为企业，且创新主体中国内申请人占大多数，说明基于纳米抗体的双特异性抗体药物巨大的市场潜力，也一定程度反映了国内创新主体对于知识产权的重视及其在基于纳米抗体的双特异性抗体领域研究的领先地位。但目前并未出现成熟的上市产品，分析原因可能在于该领域属于近几年才被关注并兴起的领域，而生物领域的研发周期及产业化转化运用周期都相对较长，有价值的专利产品成果转化还需要一段时间才会在市场上有所体现，因此，对于该领域专
14、利产品的后续的转化应用及疗效有待进一步持续关注。另外，值得关注的是，目前基于纳米抗体的双特异性抗体领域的专利申请所针对的疾病靶点主要涉及肿瘤，但实质上，基于纳米抗体的双特异性抗体的作用靶点并没有局限性，对于其他类型的疾病，该类型产品的优势同样存在，因而对于创新主体而言，可重点关注基于纳米抗体的双特异性抗体在其他亟须解决的高发病率、高死亡率病症如穿越血脑屏障要求较高的神经系统疾病、对于药物吸收率要求较高内分泌系统、消化系统疾病等领域的应用，也可尝试多靶点的基于纳米抗体的双特异性抗体产品的研发，随着抗体领域产品制备技术的不断完善，所制备的双特异性抗体产品活性、安全性及吸收率等性能将更加优良，其产业应用价值极高，具有非常可观的商业前景，国内外企业在该领域的竞争将更加激烈，而掌握具有自主知识产权的核心技术将帮助国内创新主体在激烈的市场竞争中占据先机。图 5 技术领域分布图
