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10、repithelial fibrosis by acting as a competing endogenous RNA ofmiR-96-5pJ.Biomed Pharmacother,2020,121:109411(收稿日期:2023-05-15)(修回日期:2023-06-24)基金项目:国家自然科学基金资助项目(81560143);甘肃省自然科学基金资助项目(21JR1RA013)作者单位:730000兰州,甘肃中医药大学(李京娟、李凡凡、牛璐);730000兰州,甘肃省人民医院(刘媛媛、王金羊)通信作者:王金羊,副教授,主任医师,研究生导师,电子 信箱:wangjy2752 司美格鲁
11、肽对糖尿病心肌病机制及作用研究进展李京娟李凡凡牛璐刘媛媛王金羊摘要糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病的一种慢性并发症,主要以心力衰竭为临床表现,是糖尿病患者致死的主要原因之一。但是目前还没有特定的治疗方案。最近几年,胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(glucagon-like pep-tide-1 receptor agonist,GLP-1RA)在治疗糖尿病方面受到了广泛的关注,其中长效的 GLP-1RA 司美格鲁肽可以有效保护心血管系统。本文将对司美格鲁肽在糖尿病心肌病发病机制的作用及临床应用进行综述。关键词糖尿病心肌病司美格鲁肽GLP-1 受体激
12、动剂中图分类号R587.1文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.03.006糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病的一种慢性并发症,也是糖尿病发生率和病死率的主要原因。DCM 独立于冠状动脉疾病、高血压以及瓣膜病之外,直接促进心脏结构或功能改变,最终导致心力衰竭1。DCM 的发病机制是多因素的,包括线粒体功能障碍、氧化应激、能量代谢改变、62医学前沿J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3心脏胰岛素抵抗增加、内质网应激、细胞内钙稳态受损、肾素血管紧张素醛固酮系统激活、晚期糖基化终末产物
13、(advanced glycation end products,AGEs)积累、炎性反应、心肌间质纤维化、自主神经病变、微血管功能障碍以及其他信号分子(如 miRNA)的改变等,但相关机制还尚未完全阐明2。由于该疾病的复杂性和危害性,目前尚无特异性的治疗方法。胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(glucagon-likepeptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)是一种肠促胰素类药物,通过刺激胰岛素的分泌和降低胰高血糖素的分泌等机制来降低血糖,已经广泛应用于 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的治疗3。司美格鲁肽是一种长效的 GL
14、P-1RA,不仅有降糖作用,还具有减重和降低 T2DM 发生主要心血管不良事件风险的作用4。本文将对司美格鲁肽对 DCM 的作用机制和临床应用进行综述。一、司美格鲁肽在 DCM 的作用机制司美格鲁肽是一种天然胰高血糖素样肽-1 的类似物,有 3 个结构修饰:第 8 位的丙氨酸(ala-nine,Ala)被 -氨基丁酸(aminobutyric acid,Aib)所取代,使司美格鲁肽 N 端免受二肽基肽酶-4(dipep-tidyl peptidase-4,DPP-4)的降解,从而延长半衰期;第 26 位赖氨酸(lysine,Lys)上增加了 C18 二酸,使其具有很强的白蛋白亲和力;第 34
15、位的赖氨酸被精氨酸(arginine,Arg)所取代,使赖氨酸位点特异性酰化5。司美格鲁肽可以减少活性氧(reactiveoxygen species,ROS)的产生、改善心肌细胞的凋亡与自噬、减少脂质积累、减少炎性细胞因子的产生、增加心肌 组 织 血 管 内 皮 生 长 因 子(vascular endothelialgrowth factor,VEGF)的表达等对 DCM 起到作用。1.减少活性氧的产生:活性氧(reactive oxygenspecies,ROS)积累是 DCM 的主要促进因素。ROS 是重要的细胞内信号分子,介导多种细胞功能。在生理条件下,ROS 水平由内源性抗氧化系统
16、适当控制,以减少细胞氧化损伤;在病理条件下,当 ROS 的产生超过抗氧化能力时,就会发生氧化应激6。氧化应激诱发各种心血管并发症,包括由炎症、细胞凋亡和纤维化促进的心功能障碍。但是,糖尿病中 ROS 增加的机制是复杂的,线粒体内膜电位的超极化和线粒体功能的受损、NADPH 氧化酶(NADPH oxidases,NOX)的激活、Na+-H+交换器(sodium-hydrogen exchang-ers,NHE)和钙调蛋白依赖性蛋白激酶(calmodulin-dependent protein kinase,CaMK)的参与等多种因素相互作用,相互增强6,7。ROS 的产生促进了糖尿病患者心 肌
17、收 缩 功 能 障 碍 和 慢 性 心 力 衰 竭(chronicheart failure,CHF)7。研究表明,GLP-1RA 可以通过诱导蛋白激酶 A(protein kinase A,PKA)和 cAMP 反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding,CREB)下游抗氧化基因的表达来抑制 ROS8。鉴于 Lox-1 是 ROS的关键调控因子,在敲除 Lox-1 小鼠的主动脉中GLP-1R 表达上调,GLP-1RA 抑制 LOX-1 的表达和线粒体 ROS 的生成8。研究显示,司美格鲁肽可以减少 ROS 的产生,有效改善心功能9。此外,由于心肌纤维化是 D
18、CM 的早期特征,主要表现为活化的心肌成纤维细胞(肌成纤维细胞)的积累和细胞外基质的过度沉积。ROS 的过度产生能够激活心肌纤维化的 TGF-/Smad 信号通路,导致心肌纤维化标志物 平滑肌肌动蛋白(-smooth mus-cle actin,-SMA)的表达10。司美格鲁肽可显著增加链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导的 DCM 大鼠心肌微动脉内膜 -SMA 的表达,抑制心肌细胞的变性,延缓 DCM 大鼠心肌纤维化11,12。2.改善细胞凋亡与自噬:心肌细胞死亡被认为在DCM 发病机制中起关键作用。心肌细胞死亡可分为四种形式13:(1)细胞凋亡是通过 caspase-3
19、通路激活介导的蛋白水解级联反应和 ROS 的参与。研究表明,糖尿病患者的长期高血糖可激活 caspase-3 通路诱导心肌细胞凋亡14。超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)作为氧化应激标志物,是体内一种关键的抗氧化酶,具有清除自由基和降低氧化应激的功能。在糖尿病患者中,SOD 减少,心肌细胞的凋亡增加13。心肌细胞的凋亡降低了心脏收缩功能,最终促进心脏重构。司美格鲁肽可以减少凋亡相关蛋白 caspase-3 的表达,抑制心肌细胞凋亡;有效提高T-SOD 的体内活性,减少氧自由基对心肌细胞的损伤,使氧化应激反应降低9。(2)细胞自噬开始于自噬小体的形成,是一种清除受损
20、蛋白质、功能失调的细胞器的降解过程。自噬受到自噬相关蛋白的严格调控,该蛋白由一个高度保守的基因家族编码。AMP激活 蛋 白 激 酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)被认为是自噬的正调控因子,与其相关的多种信 号 通 路 AMPK/mTOR/ULK1、PI3K/Akt/mTOR、Ca2+/CaMKK/AMPK 都参与自噬,并且 AMPK 的激活介导了心肌细胞的葡萄糖剥夺和缺血诱导的自噬16。在糖尿病小鼠模型中,抑制 AMPK 可降低心72医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期医学前沿肌自噬,加重心功能障碍,增加糖尿病小鼠的死亡率17。研究表明
21、,司美格鲁肽逆转了脂多糖(lipopo-lysaccharide,LPS)处理引起的 自噬 蛋 白 Beclin1 和Parkin 的下降,提高了 p-AMPK 的蛋白水平,可能是通过 AMPK 信号通路调控自噬,改善心脏结构9。但是 AMPK 参与心肌细胞自噬的调控是复杂的,需要进一步的研究。3.减少脂质积累:脂质积累也是 DCM 发病机制中的一个重要致病因素。ATP 是生命活动主要的能量来源物质,对心脏的正常功能至关重要。在正常心脏中,大部分 ATP 的 合成是由脂 肪酸(fatty acids,FA)产生的。但是在糖尿病中,由于胰岛素抵抗,心肌的脂肪酸摄取和氧化过度,导致心功能恶化18。
22、氧化应激反应的增加也会导致心肌组织中脂质的积累,进而产生大量的 ROS,从而导致脂质过氧化,最终产物丙二醛(malondialdehyde,MDA)产生。因此,心肌细胞中游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs)过度积累和异常 -氧化引起心脏脂肪毒性19。一项研究表明,在司美格鲁肽干预后,脂质积累明显减少,进而减少其对心肌组织的损伤;MDA 的产生也减少,有效改善糖尿病心肌病患者的心功能9。随着肥胖程度的增加,糖尿病发生率也逐年上升,尤其内脏型肥胖大大增加了心血管疾病的风险。T2DM 合并肥胖导致的内脏脂肪堆积进一步促进了DCM 的发展,其中心外膜脂肪组织(epicardial
23、adiposetissue,EAT)是沉积在心脏表面代谢活跃的内脏脂肪组织,具有独特的解剖、功能和遗传特性19。过量的EAT 积累与较高的心血管风险密切相关,EAT 通过促炎性细胞因子的旁分泌来发挥其致动脉粥样硬化的作用20。司美格鲁肽可显著降低 EAT 厚度,发挥心脏保护作用21。4.减少炎症相关蛋白的产生:炎性反应与 DCM的发生、发展相关。促炎性细胞因子,如 IL-6(inter-leukin-6)和 IL-8、肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor-alpha,TNF-)、单核细胞趋化蛋白-1(mon-ocyte chemoattractant protein-1,MC
24、P-1)、黏附 分子-1、细 胞 间 黏 附 分 子-1(intercellular adhesionmolecule-1,ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(vas-cular cellular adhesion molecule-1,VCAM-1)的激活和表达,都促进心脏氧化应激、重构和纤维化以及舒张功能障碍19。Nod 样受体蛋白(nod-like receptorprotein,NLRP)炎性小体作为先天免疫系统不可或缺的中介,参与了 DCM 的发病机制22。寡聚化的 NL-RP3 招募适配器蛋白 ASC,并将前 caspase-1 分裂为其激活的表型 caspase-1,从而导致白
25、细胞介素-1前体(前 IL-1)和白细胞介素-8 前体(前 IL-8)的分裂,这种分裂导致促炎性细胞因子 IL-1 和IL-8 的成熟,从而促进心脏的炎性反应22。NF-B 是调节炎性信号通路的关键细胞因子,参与多种炎性细胞因子的转录和调控,可被心脏中的脂肪酸和高血糖激活。激活的 NF-B 不仅诱导促炎性细胞因子 TNF-、IL-6 和 IL-8 的表达,而且增加 NL-RP3 炎性小体组装和 pro-caspase-1 自裂解与激活,进而介导前 IL-1 的加工和成熟23。炎性反应的发生促进了糖尿病心肌病的心脏重构和纤维化。在司美格鲁肽的作用下,NF-B、TNF-、IL-1 均显著降低。说明
26、司美格鲁肽能够阻断 NLRP3 炎性小体激活,抑制炎性反应的相关蛋白,减少心肌组织的炎性反应,对 DCM 的心肌发挥保护作用9,11。SUSTAIN-6 研究表明,司美格鲁肽降低 T2DM患者心血管(cardiovascular,CV)风险可能与延缓动脉粥样硬化进展有关24。在一项研究中,司美格鲁肽降低了动脉粥样硬化主动脉中炎症标志物的基因表达,可能由抗炎 机制驱 动 的 抗 动 脉 粥 样 硬 化 作用25。由于 GLP-1RA 治疗会阻碍动脉粥样硬化小鼠血管壁中单核细胞和巨噬细胞的募集和黏附26。司美格鲁肽被证明降低风险部分是通过调节激活的M1 巨噬细胞介导的26。因此,司美格鲁肽在减少炎
27、症方面的作用可能是降低 CV 风险的机制之一。5.增加心肌组织血管内皮生长因子的表达:miR-NA 在 DCM 的发病中起着重要作用,其与对应的靶基因的失调可能参与了 DCM 的发病机制27。有研究显示,miR-17 表 达 上 调,miR-24、miR-150、miR-199a、miR-214 和 miR-320a 表达下调,都会导致 靶 基 因 VEGF 的 下 调,从 而 导 致 DCM 的 发生27。VEGF 是一种具有重要的促血管生成活性的生长因子,表达于成纤维细胞、血管内皮细胞,可以增加血管通透性,促进血管新生。在 STZ 诱导的糖尿病小鼠中,VEGF 的表达水平下调,通过增加其在
28、心脏组织中的表达,可有效改善 DCM28。司美格鲁肽治疗可显著增加大鼠心肌组织 VEGF 的表达,促进冠状动脉微血管新生,对 DCM 心肌损伤发挥保护作用11。二、司美格鲁肽在 DCM 的治疗效果司美格鲁肽的结构修饰使其相比其他药物,具有显著优势,1 周 1 次的皮下注射给药方式,大大减少82医学前沿J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3给药次数,明显提高了患者的依从性和便利性。在SUSTAIN-6 研究中,纳入 3297 例 T2DM 患者,注射司美格鲁肽使糖尿病患者因主要心血管终点事件(major adverse cardiac events,MACE,包括心血管
29、原因、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中)死亡的风险较安慰剂降低了 26%24。一项随机双盲的临床试验 PIONEER 6 研究纳入 3183 例 2 型糖尿病患者,对口服司美格鲁肽与安慰剂对照的心血管安全性进行了研究。研究结果显示,口服司美格鲁肽的患者发生严重心血管不良事件(包括因心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性脑卒中)的比例为 3.8%,安慰剂组为 4.8%29。DCM 患者心脏结构和功能发生改变,包括左心室肥大、心肌胶原间质纤维化增加、脂肪浸润;舒张功能不全、收缩功能不全、收缩力储备受损等。司美格鲁肽使 STZ 诱导的 DCM 大鼠间质胶原纤维减少,明显改善心肌纤维化,但是否存在
30、改善心脏结构和功能改变的其他机制仍不清楚11。司美格鲁肽还可改善T2DM 和 CHF 的肥胖患者的心力衰竭健康状况,提高生活质量,降低心功能等级和 NT-proBNP(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide)水平30。三、不良反应在 SUSTAIN-6 研究中,胃肠道反应在司美格鲁肽组中比在安慰剂组中更常见,大多数胃肠道事件均为轻微或中度24。由于不良事件(主要是胃肠道反应)而停止治疗在司美格鲁肽比安慰剂组更频繁。GLP-1RA 最常见的不良反应是恶心、呕吐和腹泻,司美格鲁肽与其他 GLP-1RA 比较无特殊的不良反应,且发生率相似。GLP-1RA
31、发生低血糖的风险最小,但当与胰岛素和磺脲类药物联合使用时,可能会增加这些药物的降血糖潜力31,32。司美格鲁肽与磺脲类药物的联合使用增加了低血糖不良事件的发生29。司美格鲁肽与糖尿病视网膜病变并发症增加相关,主要发生在血糖控制快速改善的基线视网膜病变患者中29。司美格鲁肽似乎并不会显著增加胰腺炎、胰腺癌或骨病的风险,它们与胆囊事件发生的风险增加有关但是目前对于 GLP-1RA 引起胰腺炎仍有争议33。综上所述,GLP-1RA 是一类重要的新型降糖药,在临床上治疗 T2DM 的应用越来越广泛。有证据表明,司美格鲁肽可以降低 T2DM 患者的 CV 风险,同时可以降低 EAT 的厚度,有利于心血管
32、的保护,为T2DM 合并肥胖的治疗提供了理论基础。但是司美格鲁肽在 DCM 的作用尚不明确,因此仍需开展进一步研究。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Zhang D,Li Y,Wang W,et al.NOX1 promotes myocardial fibrosisand cardiac dysfunction via activating the TLR2/NF-B pathway indiabetic cardiomyopathy J.Front Pharmacol,2022,13:9287622 Tan Y,Zhang Z,Zheng C,et al.Mechan
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