1、Chin J Nerv Ment Dis Vol.49，No.7 Jul.2023静息态功能磁共振下难治性精神分裂症患者度中心性和镜像同伦连接研究常巧华*刘聪丛 耿艺博 司亚静 寇延娜 王雪可 姜笑笑*张佳佳 路承彪孙丽君 张红星【摘要】目的 探讨难治性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia,TRS）患者静息态功能磁共振度中心性（degree centrality,DC）和镜像同伦连接（voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC）特点。方法 纳入TRS患者39例及年龄、性别、受教育年限相匹配的健康对照者 43名，
2、用阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）进行临床症状评估，使用3.0 T功能磁共振采集静息态脑影像，探索两组间DC和VMHC差异的脑区，并分析患者差异脑区 DC值、VMHC 值与临床症状相关性。结果 TRS组左侧顶下缘角回 DC值高于对照组（t=5.301，P0.001，GRF校正），右侧中央旁小叶DC值低于对照组（t=-4.701，P0.001，GRF校正）。TRS组小脑蚓部（t=4.968，P0.001，GRF校正）、右侧豆状核（t=3.959，P0.001，GRF校正）、右侧缘上回（t=4.269，P0.001，GRF校
3、正）、左侧顶下缘角回（t=4.269，P0.05）。结论 TRS患者存在网络节点之间功能同步性异常以及大脑半球间功能连接增强。【关键词】难治性精神分裂症 功能磁共振成像 度中心性 镜像同伦连接 功能同步性【中图分类号】R749.3 【文献标识码】AStudy on degree centrality and voxel-mirrored homotopic functional connectivity based on resting fMRI in patients with the treatment-resistant schizophrenia.CHANG Qiaohua,LIU C
4、ongcong,GENG YiBo,SI Yajing,KOU Yanna,WANG Xueke,JIANG Xiaoxiao,ZHANG Jiajia,LU Chengbiao,SONG Lijun,ZHANG Hongxing.Xinxiang Medical University,Xinxiang 453003,China.Tel:0373-3373615.【Abstract】ObjectiveTo investigate the functional connections of the whole brain and the two hemispheres in patients w
5、ith the treatment resistant schizophrenia(TRS).MethodsResting-state functional magnetic resonance(rs-fMRI)was performed in thirty-nine TRS patients(TRS group)and forty-three healthy controls and the positive and negative symptom scale(PANSS)was used to evaluate the clinical symptoms.The differences
6、in amplitude of DC and VMHC between TRS patients and healthy controls were explored.Finally,the correlations between brain regions with statistical differences and clinical symptoms were analyzed.ResultsCompared to the healthy controls,the DC values of the left inferior parietal gyrus(t=5.301,P0.001
7、,GRF correction)were significantly higher in TRS patients,and the DC 论著 doi:10.3969/j.issn.1002-0152.2023.07.005国家自然科学基金（编号：U1704190）；国家自然科学基金项目（编号：32000765）；中原科技领军人才（编号：204200510020）；河南高校科技创新团队（编号：18IRTSTHN025）；河南省生物精神病学实验室开放课题（编号：ZDSYS2022D01）*新乡医学院护理学院（新乡 453003）新乡医学院心理学院 新乡医学院第二临床学院 河南省无创神经调制国际联
8、合实验室 通信作者（E-mail：）408中国神经精神疾病杂志 2023 年 第49 卷 第 7 期values of the paracentral lobule(t=-4.701,P0.001,GRF correction)were significantly lower in TRS patients.At the same time,the VMHC values of the vermis cerebelli(t=4.968,P0.001,GRF correction),the right lenticular nucleus(t=3.959,P0.001,GRF correctio
9、n),the right supramarginal gyrus(t=4.269,P0.001,GRF correction),the left inferior parietal gyrus(t=4.269,P0.05).ConclusionsTRS patients have abnormal connections between network nodes and relevant brain regions,as well as increase in functional connectivity between cerebral hemispheres.【Key words】Tr
10、eatment-resistant schizophrenia Functional magnetic resonance imaging Degree centrality Voxel-mirrored homotopic connectivity Functional synchronization难治性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia,TRS）是指过去 5 年对 3 种抗精神病药物（至少2种不同化学结构）足量足疗程治疗反应不佳，或不能耐受抗精神病药物不良反应，或即使有充分的维持治疗或预防治疗病情仍然复发或恶化的患者1-2，约占精神分裂症患者总
11、数的 20%30%3-5。TRS具有复发率高、治疗难度大、预后差、疾病负担重的特点，其病理机制尚不明确。静息态功能磁共振（resting state functional MRI,rs-fMRI）通过探测神经元活动来反映大脑的功能活动，为探讨TRS的病理机制提供了有效手段。度中心性（degree centrality,DC）和镜像同伦连接（voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC）是分析rs-fMRI常用指标，其中DC是计算单个节点与全脑功能网络内其他节点的连边总数来衡量此节点的重要性，反映大脑功能网络拓扑属性6，VMHC通过测量左右半球对应体素间功
12、能连接强度来衡量大脑半球间的协同性，反映两侧大脑信息整合和协调功能7。研究表明精神分裂症患者存在DC和VMHC异常8-11，但目前关于TRS患者脑功能连接中节点重要性变化和半球间协同功能障碍的研究较少。本研究以TRS患者为研究对象，探讨其脑区DC、VMHC值的变化情况，并分析与临床症状的关系，为进一步探讨TRS的病理机制提供参考。1 对象与方法1.1 研究对象 纳入2019年1月至2022年5月在新乡医学院第二附属医院门诊和住院治疗的TRS患者。纳入标准：符合 精神障碍诊断与统计手册第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder
13、s,Fifth Edition,DSM-5）中TRS诊断标准12，包括过去5年经过3种抗精神病药物（至少2种不同化学结构）足量（剂量相当于氯丙嗪600 mg/d）、足疗程（4周）治疗反应不良（阴性与阳性症状量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）减分率20%），或抗精神病药物不良反应不能耐受，或即使有充分的维持治疗或预防治疗仍然复发或恶化的患者；PANSS总分60分；年龄1845周岁；右利手。排除标准：目前或既往患有DSM-5轴I其他疾病者；患脑器质性疾病或其他严重躯体疾病者；存在磁共振检查禁忌证者。共收集42例TRS患者，其中2例未完成fM
14、RI扫描，1例因头动过大被剔除。最终39例患者纳入分析，其中男22例，女17例，平均年龄（29.67.6）岁。同期招募性别、年龄、受教育年限相匹配的健康志愿者为对照组。纳入标准：经DSM定式临床检查（SCID-I）排除精神疾病；无精神疾病史及家族史；年龄1845周岁；右利手。排除标准同患者组。共收集健康对照者43名，其中男24名，女19名，平均年龄（32.77.6）岁。本研究通过新乡医学院第二附属医院伦理委员会审批（批准文号：XYEFYLL-2016-01）。所有409Chin J Nerv Ment Dis Vol.49，No.7 Jul.2023受试者及家属在研究前当面告知并签署知情同意书
15、。1.2 研究方法 1.2.1 临床评估 受试者入组后采集年龄、性别、受教育年限、病程等一般人口学资料，用PANSS评估患者精神症状及其严重程度。1.2.2 fMRI 数 据 采 集 所 有 受 试 者 使 用 德 国MAGNETOM Verio 3.0 T 磁共振扫描仪采集图像。扫描前12 h内停用受试者镇静催眠类药物并限制功能性饮品的摄入，扫描过程中嘱咐受试者放松、闭眼，但不能入睡，最大限度保持头部不动。rs-fMRI 扫描参数：层数 33，层厚/层间距为 4 mm/0.8 mm，层间分辨率6464，采集次数240次，脉冲重复时 间 2000 ms，回 波 时 间 30 ms，视 野 22
16、0 mm220 mm，翻转角度90。1.2.3 数据预处理 在 Matlab 2013a 平台上运用DPABI v6.0（http:/rfmri.org/dpabi）工具包进行预处理。步骤为：格式转换成NIFTI格式；去除前10个时间点序列；进行时间校正和头动校正，删除头动平移距离大于 2 mm 及旋转角度大于 2的图像数据；回归协变量，协变量包括白质信号、脑脊液信号及头动参数，不回归全脑平均信号13；进行去线性漂移；坏点处理，使用Scrbbing中三次样条插值对图像进行采样预处理，以保证时点的连续性；采用0.010.08 Hz范围内滤波。1.2.4 DC和VMHC的分析 原始数据预处理后采用
17、DPABI工具包计算DC值和VMHC值，DC的阈值为r0.25，采用SPM软件进行8 mm8 mm8 mm的高斯平滑，平滑后进行 Z 转化，选取 szDC 值、szVMHC 值进行统计分析。1.3 统计学方法 使用 SPSS 26.0。正态分布资料采用（均数标准差）描述，两组比较采用独立样本t检验；非正态分布资料采用中位数（下四分位数，上四分位数）M（QL，QU）描述，两组间比较采用Mann-Whitney U 检验；两组间性别比较使用 2检验。应用SPM12软件，采用独立样本t检验比较两组间DC、VMHC差异脑区，并以年龄、性别、受教育年限、病程为协变量，采用高斯随机场（Gaussian r
18、andom field,GRF）校正，体素水平P0.001，簇水平P0.05）。见 表 1。TRS 组 PANSS 总 分 平 均（87.38.5）分，其中阳性症状因子平均（20.94.0）分，阴性症状因子中位数22.0（21.0，26.0）分，一般精神病理因子平均（37.04.0）分，冲动攻击因子中位数7.0（4.0，9.0）分。2.2 DC值比较 TRS组左侧顶下缘角回DC值高于对照组（t=5.301，P0.001，GRF 校正），TRS 组右侧中央旁小叶DC值低于对照组（t=-4.701，P0.001，GRF校正）。见表2、图1。2.3 VMHC 值比较 TRS 组小脑蚓部（t=4.96
19、8，P0.001，GRF 校正）、右侧豆状核（t=3.959，P0.001，GRF校正）、右侧缘上回（t=4.269，P0.001，GRF校正）、左侧顶下缘角回（t=4.269，P0.05）。3 讨论TRS 是一组严重的精神疾病，fMRI 研究表明TRS 患者静息状态下存在脑神经活动异常15-17。DC反映脑功能网络内节点间连接数量18，本研究发现TRS组右侧中央旁小叶DC值低于对照组，与一般精神病理因子分呈负相关，左侧顶下缘角回DC值高于对照组，且与一般精神病理症状因子分和冲动攻击因子分均呈正相关。中央旁小叶前部属额叶，后部属顶叶19，表明TRS患者在静息态脑网络中，额顶叶与其他脑区连接数量
20、减少，以及顶下缘角回与其他脑区连接数量增加，这种连接属性的改变可能与患者症状严重程度有关，与LI等20和ZHOU等21对精神分裂症DC值研究结果一致，提示TRS患者需调动更多的脑区资源来应对自身的精神病理症状（如焦虑、抑郁）及控制冲动行为。基于体素的VMHC反映两侧半脑信号活动的协同性。小脑蚓部与精神分裂症患者的注意、执行、认知功能密切相关22；缘上回和角回均位于顶下小叶，参与精神分裂症患者自身感觉和执行等功能23；豆状核作为神经基底节的组成部分，负责行为和情感调节24。有研究探讨首发未服药青少年精神分裂症患者大脑半球的功能连通性，发现患者表3TRS组与对照组VMHC值比较脑区小脑蚓部右侧豆状
21、核右侧缘上回左侧顶下缘角回MNI坐标x02445-45y-459-36-39z-33123030体素个数 t峰值13434623292674.9683.9594.2694.269注：TRS，难治性精神分裂症；VMHC，镜像同伦功能连接；MNI，蒙特利尔神经科学研究所。t峰值表示TRS组与对照组之间VMHC值差异有统计学意义脑区 t 值的峰值；采用 GRF 校正，体素水平 P0.001，簇水平P0.05，双侧检验。图1 TRS组与对照组DC值差异脑区分布示意图（红色、蓝色所示部分）注：TRS，难治性精神分裂症；DC，度中心性；L，左侧，R，右侧；彩色柱图为t峰值图。红色表示左侧顶下缘角回，蓝色表
22、示右侧中央旁小叶。图2 TRS组与对照组VMHC值差异脑区分布示意图（红色所示部分）A.右侧豆状核；B.左侧顶下缘角回；C.小脑蚓部；D.右侧缘上回。注：TRS，难治性精神分裂症；VMHC，镜像同伦功能连接；L，左侧，R，右侧；彩色柱图为t峰值图。表2TRS组与对照组DC值比较脑区左侧顶下缘角回右侧中央旁小叶MNI坐标x-579y-42-30z4875体素个数 t峰值8185455.301-4.701注：TRS，难治性精神分裂症；MNI，蒙特利尔神经科学研究所；DC，度中心性。t峰值表示TRS组与对照组之间DC值差异有统计学意义脑区t值的峰值；采用GRF校正，体素水平P0.001，簇水平P0.
23、05，双侧检验。411Chin J Nerv Ment Dis Vol.49，No.7 Jul.2023组豆状核VMHC值升高25。本研究的结果与之一致，本研究发现TRS组小脑蚓部、右侧豆状壳核、右侧缘上回、左侧顶下缘角回 VMHC 值均高于对照组，提示TRS患者静息状态下大脑半球间协调能力受损。有研究发现服用和未服用抗精神病药物的精神分裂症患者双侧眶额叶VMHC值低于健康对照组26，也有研究采用DC研究精神分裂症患者静息状态下脑功能网络的变化，得出患者的初级感觉运动网络DC值降低27。本研究结果与之不一致，不一致的原因可能是纳入的精神分裂症类型、病程、样本量不同，但都证实精神分裂症患者存在脑
24、网络功能异常，未来研究的一个重要领域将是准确地描述精神分裂症患者DC和VMHC异常脑区的一致性结果。VMHC反映大脑半球间功能连接强度，而大脑半球间连接的强度在整个大脑中并不均匀，且左右半球的连接存在差异，左半球有更强的半球内连接28。本研究得出 TRS患者 VMHC值与 PANSS总分及各因子分相关性无统计学意义，这可能因为VMHC未能反映全脑功能连接强度，在一定程度上降低了相关分析效能。综上所述，本研究探索TRS患者全脑及两半球间的功能连接特点，证实 TRS 患者左侧顶下缘角回、右侧中央旁小叶脑区之间存在功能同步性异常，以及患者大脑半球中小脑蚓部、右侧豆状核、右侧缘上回的功能连接强度增加，
25、为阐明TRS的病理机制提供参考。抗精神病药物影响前扣带回等全脑体积广泛性下降，但在本研究中未评估患者脑功能受药物治疗的影响且未进行加权像的扫描，故未来需进一步纯化样本，研究同质性患者，同时扫描受试者磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）加权结构像序列并对其进行综合分析。参 考 文 献1CORRELL C U,AGID O,CRESPO-FACORRO B,et al.Correction:A Guideline and Checklist for Initiating and Managing Clozapine Treatment in Patients with Treatment-Resi
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