1、87中国卫生标准管理CHSM 19老年脑梗死后认知功能障碍患者血清OC、ACA、Klotho蛋白变化及预后相关性朱志华 洪诸权作者单位：泉州市第一医院神经内科，福建 泉州 362000急性脑梗死主要由脑部动脉粥样硬化及血栓致使脑组织血供障碍引起，可导致脑组织缺血、缺氧性坏死，从而导致神经功能损伤1。报道显示，脑梗死后认知功能障碍发生率可达 30%左右，严重影响患者预后恢复2。血清学检测目前已广泛应用于脑梗死评估诊断中，其中抗心磷脂抗体（anti cardiolipin antibody，ACA）是一种可引起血液高凝状态的抗体，与缺血性脑梗死的发生密切相关；骨钙素（osteocalcin，OC）
2、可通过血脑屏障在脑干、下丘脑中积累，【摘要】目的 探讨老年脑梗死后认知功能障碍骨钙素（osteocalcin，OC）、抗心磷脂抗体（anti cardiolipin antibody，ACA）、Klotho 蛋白水平变化及与预后相关性，以期为临床评估认知功能障碍、早期预测预后提供参考。方法 选取泉州市第一医院 2020 年 8 月2022 年 8 月就诊的老年脑梗死患者 200 例作为研究对象，根据有无认知功能障碍分为认知功能障碍组（n 68）与非认知功能障碍组（n 132）。比较两组血清 OC、ACA、Klotho 蛋白水平及蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive ass
3、essment，MoCA）评分，并进行相关性分析；随访 6 个月，比较不同预后患者血清 OC、ACA、Klotho 蛋白水平，分析其对老年脑梗死预后评估价值。结果 与非认知功能障碍组比较，认知功能障碍组血清 OC、Klotho、MoCA 评分较低，血清 ACA 水平较高（P 0.05）。血清OC、Klotho 与老年脑梗死患者 MoCA 评分呈正相关，血清ACA 与 MoCA 评分呈负相关（P 0.05）。与预后良好患者比较，预后不良患者血清 OC、Klotho 水平较低，血清 ACA 水平较高（P 0.05）。血清 OC、ACA、Klotho 预测老年脑梗死患者预后不良的 AUC 分别为 0
4、.832、0.795、0.856，各指标联合预测 AUC 为 0.927，高于单一指标预测。结论 血清 OC、Klotho、ACA 与老年脑梗死患者认知功能障碍显著相关，临床可通过其水平变化初步预测患者预后，以针对性展开后续治疗、改善预后。【关键词】老年脑梗死；骨钙素；抗心磷脂抗体；Klotho 蛋白；认知功能障碍；预后【中图分类号】R749 【文献标识码】A【文章编号】1674-9316（2023）19-0087-04doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2023.19.022Serum OC,ACA,Klotho Protein Changes and Prognost
5、ic Correlation in Elderly Patients With Cognitive Dysfunction After Cerebral InfarctionZHU Zhihua HONG Zhuquan Department of Neurology,Quanzhou First Hospital,Quanzhou Fujian 362000,ChinaAbstract Objective To investigate the changes of osteocalcin(OC),anti cardiolipin antibody(ACA)and Klotho protein
6、 levels in elderly patients with cognitive dysfunction after cerebral infarction and their correlation with prognosis.In order to provide reference for clinical assessment of cognitive dysfunction and early prognosis.Methods A total of 200 elderly cerebral infarction patients of Quanzhou First Hospi
7、tal from August 2020 to August 2022 were selected as research objects,and were divided into cognitive dysfunction group(n=68)and non-cognitive dysfunction group(n=132)according to whether they had cognitive dysfunction.Serum OC,ACA,Klotho protein levels and Montreal cognitive assessment(MoCA)scores
8、were compared between the two groups,and correlation analysis was conducted.After 6 months of follow-up,serum OC,ACA,Klotho protein levels of patients with different prognosis were compared and its prognostic value for senile cerebral infarction was compared.Results Compared with the non-cognitive d
9、ysfunction group,the serum OC,Klotho and MoCA scores in the cognitive dysfunction group were lower,and the serum ACA level was higher(P 0.05).Serum OC,Klotho and elderly patients with cerebral infarction were positively correlated with MoCA score,while serum ACA and MoCA score were negatively correl
10、ated(P 0.05).Compared with patients with good prognosis,patients with poor prognosis had lower serum OC and Klotho levels and higher serum ACA levels(P 0.05).The AUC of serum OC,ACA and Klotho in predicting poor prognosis in elderly patients with cerebral infarction was 0.832,0.795 and 0.856,respect
11、ively,and the AUC of combined prediction was 0.927,which was higher than that of single prediction.Conclusion Serum OC,Klotho and ACA are significantly correlated with cognitive dysfunction in elderly patients with cerebral infarction.The prognosis of patients can be preliminarily predicted by the c
12、hanges in their levels,so as to carry out targeted follow-up treatment and improve the prognosis.Keywords senile cerebral infarction;osteocalcin;anticardiolipin antibody;Klotho protein;cognitive dysfunction;prognosis88CHINA HEALTH STANDARD MANAGEMENT,Vol.14,No.19与神经递质合成区域神经元特异性结合，发挥认知功能调节作用；而 Klotho
13、 蛋白可通过体液途径介导抗氧化、炎症因子表达，从而保护血管内皮功能3。但目前临床鲜有关于血清 OC、ACA、Klotho 蛋白评估脑梗死预后相关研究，基于此，本研究试分析血清 OC、ACA、Klotho 蛋白水平与老年脑梗死后认知功能障碍及预后相关性研究。1 资料与方法1.1 一般资料选取泉州市第一医院 2020 年 8 月2022 年 8 月就诊的老年脑梗死患者 200 例作为研究对象，所有患者入院后经 MoCA 评分评估，200 例老年脑梗死患者中，共发生认知功能障碍 68 例（认知功能障碍组），未发生 132 例（非认知功能障碍组）。认知功能障碍组男性 42 例，女性 26例，年龄 63
14、 81 岁，平均（69.845.54）岁；身体质量指数 21.8 26.5 kg/m2，平均（23.623.76）kg/m2；发病至入院时间 3 14 h，平均（6.821.35）h；合并高血压 35 例，高脂血症 16 例，糖尿病 8 例。非认知功能障碍组男性 86 例，女性 46 例，年龄 64 85 岁，平均（70.365.38）岁；身体质量指数 21.3 26.9 kg/m2，平均（23.813.55）kg/m2；发病至入院时间 3 15 h，平均（6.691.43）h；合并高血压 66 例，高脂血症 31 例，糖尿病 14 例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P 0.05），具有可
15、比性。本研究经医院伦理委员会批准。1.2 纳入及排除标准纳入标准：均符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南20104中缺血性脑梗死相关诊断标准；均为初次确诊；发病后 4 48 h 内可完成生化指标测定；对本研究均知情同意。排除标准：入组前已接受脑梗死相关治疗者；合并全身性感染、循环系统疾病者；合并精神异常或治疗、检查依从性较差者。1.3 方法认知功能障碍评估：均采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评估认知功能，包括语言、执行能力、抽象思维、计算等 11 个检查项目，总分共 30 分，其中 MoCA 26 分评估为正常，26 分评估为认知功能
16、障碍，若受教育年限 12 年则加 1 分5。血清指标检测方法：均采集入院时外周静脉血 5 mL，并分离血清待测。采用酶联免疫吸附法测定 ACA、Klotho蛋白水平，仪器选用 HED-SY96S 型酶标仪，试剂盒购于武汉生源科技公司；采用放射免疫分析法测定血清 OC 水平，试剂盒购于上海生工生物工程公司。所有操作均严格按照仪器及试剂盒相关说明进行。预后评估：随访 6 个月后，采用改良 Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评估预后，共分为 6 级，其中 1 级：无明显残障，可完成经常从事的活动；2 级：轻度残障，存在部分无法自我完成的活动，但可处理日常生活活动
17、；3 级：中度残障，需给予一些帮助，可自行行走；4 级：重度残障，需他人帮助活动；5 级：严重残障，卧床不起，需他人持续护理、照顾；6 级：病死。总分 6 分，其中 0 2 分评估为预后良好，3 6 分评估为预后不良6。1.4 观察指标（1）比 较 两 组 血 清 OC、ACA、Klotho 蛋 白 水 平 及MoCA 评 分。（2）血 清 OC、ACA、Klotho 蛋 白 水 平 与MoCA 评分的关系。（3）比较不同预后患者血清 OC、ACA、Klotho 蛋白水平。（4）血清 OC、ACA、Klotho 蛋白水平对老年脑梗死预后预测价值。1.5 统计学方法采用 SPSS23.0 统计学
18、软件分析数据。计量资料用（x-s）表示，行t检验，Pearson相关系数模型行相关性分析，Logistic 回归方程分析相关影响因素，结果补 roc 图预测价值，获取曲线下面积（area under curves，AUC），默认双侧检验。P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组血清 OC、ACA、Klotho 蛋白水平及 MoCA 评分比较与非认知功能障碍组比较，认知功能障碍组血清 OC、Klotho、MoCA 评分较低，血清 ACA 水平较高（P 0.05），见表 1。2.2 相关性分析经相关性分析显示，血清 OC、Klotho 与老年脑梗死患者 MoCA 评分呈正相关，血清
19、ACA 与老年脑梗死患者MoCA 评分呈负相关（P 0.05），见表 2。2.3 Logistic 回归方程分析相关影响因素以老年脑梗死患者是否并发认知功能障碍为因变量（认知功能障碍 1，非认知功能障碍 0），血清 OC、ACA、Klotho 水平为自变量（均代入实际值），行偏相关性分析，89中国卫生标准管理CHSM 19结果显示血清 OC、ACA、Klotho 水平均与老年脑梗死患者认知功能障碍相关，见表 3。2.4 不同预后患者血清 OC、ACA、Klotho 水平比较随访 6 个月后，经 mRS 评估显示，200 例老年脑梗死患者中，预后不良 36 例，预后良好 164 例。与预后良好患
20、者比较，预后不良患者血清 OC、Klotho 水平较低，血清ACA 水平较高（P 0.05），见表 4。2.5 预测价值评估经 ROC 曲线分析结果显示，血清 OC、ACA、Klotho 对老年脑梗死患者预后不良预测 AUC 分别为 0.832、0.795、0.856，各指标联合预测AUC为0.927，高于单一指标预测，见表5、图1。3 讨论脑梗死多由脑部供血动脉出现粥样硬化、血栓等引起，可导致脑组织因局部供血不足而发生坏死性病变。报道显示，随着脑血管诊疗技术不断进步，脑梗死致死率明显降低，但仍存在远期并发症；其中认知功能障碍为最常见并发症之一，严重影响患者预后恢复及生活质量7。因此，尽早预测
21、评估脑梗死后认知功能障碍及预后至关重要。相关研究结果表明，卒中后认知功能障碍与炎症反应、血管内皮损伤、氧化应激等均存在紧密联系，可通过血清学标志物进行初步评估诊断8。本研究结果发现，认知功表 4 不同预后患者血清 OC、ACA、Klotho 水平比较（x-s）组别例数OC（g/L）ACA（mg/L）Klotho（pg/mL）预后不良369.252.831.750.49296.7321.36预后良好16415.764.260.620.12842.2950.49t值-8.74626.34863.496P值-0.001 0.001 0.001表 5 预测价值评估指标AUC95%CI截断值P值敏感度（
22、%）特异度（%）OC（g/L）0.8320.802 0.863 12.28 0.00177.78 84.38 ACA（mg/L）0.7950.764 0.827 1.19 0.00172.22 81.25 Klotho（pg/mL）0.8560.819 0.895 458.26 0.00180.56 82.81 联合检测0.9270.892 0.963-0.00186.11 87.50 表 3 Logistic 回归方程分析相关影响因素因素S.E.Wald 值P值OR值95%CIOC（g/L）-0.6080.2148.068 0.0010.5450.348 0.852ACA（mg/L）2.52
23、70.58218.848 0.00112.5138.542 18.329Klotho（pg/mL）-0.4200.1379.385 0.0010.6570.462 0.935表 1 认知功能障碍组与非认知功能障碍组血清 OC、ACA、Klotho 水平及 MoCA 评分比较（x-s）组别例数OC（g/L）ACA（mg/L）Klotho（pg/mL）MoCA（分）认知功能障碍组688.842.151.520.38182.3510.3614.522.63非认知功能障碍组13212.763.570.830.15338.5722.7428.930.37t值-8.30618.30853.79461.91
24、4P值-0.001 0.001 0.001 0.001表 2 相关性分析指标OC（g/L）ACA（mg/L）Klotho（pg/mL）t值P值r值P值r值P值MoCA0.752 0.001-0.715 0.0010.823 0.001图 1 ROC 曲线分析90CHINA HEALTH STANDARD MANAGEMENT,Vol.14,No.19参考文献1 张馨，王爽，耿健，等.阿加曲班联合巴曲酶治疗急性脑梗死认知功能障碍的临床疗效观察 J.黑龙江医学，2023，47（5）：554-557.2 范驰，马珊珊，张薇，等.血清 Hcy、HbA1c 及 APN 与急性脑梗死患者认知功能障碍的相关
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29、响与记忆、学习有关的神经递质分泌，通过诱导聚集神经元中钙离子，可抑制神经元动作电位，刺激 5-羟色胺、儿茶酚胺合成，从而影响相应神经递质合成，且 OC 可穿过血脑屏障与脑干、下丘脑中神经元特异性结合，改善认知功能9。Klotho为一种跨膜蛋白，广泛表达于肾脏、甲状旁腺及大脑脉络膜丛，具有抗氧化应激、抗炎、抗血小板聚集、保护血管内皮等生物学效应，推测 Klotho 参与认知功能障碍发生的机制为Klotho 可通过一氧化氮途径减轻血管内皮损伤，患者体内低水平 Klotho 导致血管内皮的保护作用减弱，从而诱发认知功能障碍，且 Klotho 具有抗氧化应激效果，通过抑制活性氧产生作用，诱发神经元损伤
30、，导致认知功能下降10。ACA 为一种可与磷脂结合的免疫球蛋白，可通过与内皮细胞表面产生交叉反应，激活内皮细胞，增加血小板黏附及降低纤溶活性，高表达容易引起血栓形成，血栓的形成又会阻断脑组织血流，在脑组织缺氧、缺血的影响下，导致神经功能及认知功能受损。国内学者通过分析卒中后认知功能障碍患者发现，ACA 与患者 MoCA 评分呈显著负相关（r-0.752），可用于早期预测认知功能障碍。本研究与其结果基本一致。此外，本研究随访 6 个月后发现，预后不良患者血清OC、Klotho 水平低于预后良好患者，血清 ACA 水平高于预后良好患者，提示临床可通过其水平初步评估预后。报道显示，OC 可促进血管钙
31、化，通过环形通路参与血管动脉粥样硬化及内膜增生等多种血管病理机制中，因此与脑梗死预后相关11。Klotho 可抑制与细胞凋亡、炎症相关的黏附分子，加剧脑梗死部位炎症反应、缺血再灌注损伤及血栓形成，导致神经细胞受损，影响患者预后恢复12-13。有研究显示，不同动脉粥样硬化程度患者血清 ACA 水平具有差异，原因可能在于 ACA 可参与粥样斑块炎症反应，促进动脉粥样硬化斑块及血栓形成、发展，引起动脉管腔狭窄14-15。因此，血清 OC、Klotho、ACA 水平与脑梗死预后相关。基于上述研究结果，本研究尝试采用 ROC 分析血清 OC、Klotho、ACA 对脑梗死预后的评估价值，结果发现各指标联合预测脑梗死不良预后 AUC 为 0.927，具有较高预测价值。综上所述，血清 OC、Klotho、ACA 与老年脑梗死患者认知功能障碍密切相关，为临床早期预测预后提供参考，以针对性制定干预方案，改善预后。
