1、794中国循环杂志 2023 年 8 月 第 38 卷 第 8 期（总第 302 期）Chinese Circulation Journal，August，2023，Vol.38 No.8（Serial No.302）摘要原发性醛固酮增多症（PA）是继发性高血压常见的原因之一，对靶器官损害往往比原发性高血压更为严重，预后更差。因此，对该病作出早期诊断和针对性治疗至关重要。研究已发现降低该病患者血浆醛固酮水平比拮抗醛固酮受体的治疗策略更符合病理生理逻辑，临床获益更大。经皮选择性肾上腺动脉栓塞（SAAE）使部分肾上腺组织坏死，达到降低醛固酮水平的一种微创方法，近十几年来我国开始探索用这种方法治疗
2、PA。本文对 SAAE 治疗 PA 进行了汇总分析，就其现状及发展前景进行阐述。关键词 原发性醛固酮增多症；经皮选择性肾上腺动脉栓塞；肾上腺醛固酮瘤；特发性醛固酮增多症经皮选择性肾上腺动脉栓塞治疗原发性醛固酮增多症现状与展望董一飞1 张英2 董徽3 蒋雄京3基金项目：国家自然科学基金（81700440）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-C&T-B-026，2021-I2M-C&T-B-027）；中央 高水平医院临床科研业务费（2023-GSP-QN-10）作者单位：1南昌大学第二附属医院 心内科，南昌 330000；2大连医科大学第一附属医院 心内科，大连 116000
3、；3中国医学科学院 北京协和 医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心内科，北京 100037通信作者：蒋雄京 Email：中图分类号：R54 文献标识码：C 文章编号：1000-3614（2023）08-0794-05 DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2023.08.002述评Superselective Adrenal Arterial Embolization for Primary Aldosteronism:Current Status and Future PerspectivesDONG Yifei1,ZHANG Ying2,DONG Hui3,JIANG
4、 Xiongjing31Department of Cardiology,The Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330000,China;2Department of Cardiology,The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116000,China;3Department of Cardiology,National Center for Cardiovascular Diseases and Fuwai Ho
5、spital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100037,China Corresponding Author:JIANG Xiongjing,Email:AbstractPrimary aldosteronism(PA)is a common cause of secondary hypertension,and the target organ damage is often more severe and prognosis is worse in hyperten
6、sion patients with PA than that in primary hypertension patients.Therefore,early diagnosis and targeted treatment of this disease are crucial to improve the outcome.Studies have found that reducing plasma aldosterone levels in PA patients is more consistent with the pathophysiological rationale than
7、 the strategy of antagonizing aldosterone receptors,and provides greater clinical benefits.Superselective adrenal arterial embolization(SAAE)is a minimally invasive method to reduce aldosterone levels by partially necrotizing the adrenal gland tissue,and researchers in China have begun to explore th
8、e use of this method to treat PA in the past decade.This commentary provides a summary analysis of SAAE treatment for PA,and discusses its current status and future prospects.Key words:primary aldosteronism;superselective adrenal arterial embolization;aldosterone-producing adenoma;idiopathic hyperal
9、dosteronismFunding:National Natural Science Foundation of China(81700440);Innovation Project on Medical and Health Sciences of Chinese Academy of Medical Sciences(2021-I2M-C&T-B-026,2021-I2M-C&T-B-027);National High Level Hospital Clinical Research Funding(2023-GSP-QN-10)(Chinese Circulation Journal
10、,2023,38:794.)原发性醛固酮增多症（PA）的基本特征是肾上腺皮质自主分泌过多的醛固酮。近期有 Meta 分析表明，PA 患者与原发性高血压（EH）患者相比，脑卒中风险增加 1.58 倍、冠状动脉疾病风险增加 0.77 倍、心房颤795中国循环杂志 2023 年 8 月 第 38 卷 第 8 期（总第 302 期）Chinese Circulation Journal，August，2023，Vol.38 No.8（Serial No.302）动风险增加 2.52 倍和心力衰竭风险增加 1.05 倍，这些风险在醛固酮瘤（APA）和特发性醛固酮增多症（IHA）的患者中类似1。目前国内外
11、指南和共识的建议：对于 APA 或单侧肾上腺增生患者，推荐经腹腔镜切除单侧肾上腺，对于不能耐受或不愿接受外科手术的患者，推荐使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗；对 IHA 患者，推荐首选 MRA 治疗，如螺内酯、依普利酮2。规律服用 MRA 并不能降低醛固酮水平，升高的醛固酮水平本身会对心脏、血管和肾脏产生促炎和促纤维化作用3，对靶器官造成持续损害。经 MRA 治疗的 PA 患者 10 年心脑血管事件的风险仍是 EH 患者的 2 倍。相反，接受手术切除后醛固酮水平降到正常的 PA 患者，心脑血管事件发生风险与 EH 患者相当，显著低于接受 MRA 治疗的 PA 患者4。研究进一步提示接受
12、MRA 治疗的 PA 患者面临的心脑血管事件风险增加与患者肾素活性仍处于抑制状态有关，建议用足量螺内酯（60100mg/d）治疗以解除肾素抑制4。但是，长期较大剂量应用螺内酯可导致部分患者发生一些严重的不良反应2，以至于部分患者减量甚至停药。因此，降低血浆醛固酮水平的治疗策略比拮抗醛固酮受体的治疗策略更符合病理生理逻辑，更能使 PA 患者临床获益。经皮选择性肾上腺动脉栓塞（SAAE）最早见于上世纪九十年代初4，随后十余年未见进一步报道。中国医学科学院阜外医院蒋雄京团队从 2010 年在国内率先对 SAAE 再探索，并把适应证扩展到 PA 亚型特发性增生，小样本研究表明有较好疗效5。随后十几年来
13、 SAAE 在中国许多大的医学中心逐步推进，开展了一系列创新性探索，包括一些国际上既往未做过的研究，如 SAAE治疗 IHA6-7，积累了较多的数据和经验，成为国际上这一领域的先锋。本文对 SAAE 治疗 PA 患者进行了汇总分析，就其现状及发展前景进行阐述。1 SAAE 治疗 PA 的组织病理学基础醛固酮合成酶（CYP11B2）是醛固酮合成路径关键酶。生理情况下，CYP11B2 的表达通常受血管紧张素的调控，但在 PA 中，出现自主高表达，导致醛固酮自主高分泌8。使用 CYP11B2 特异性单克隆抗体的免疫组织化学染色和苏木素-伊红染色等，结合形态学检查，实现了更精准的 PA 组织病理学诊断
14、，形成了2021 年 PA 组织病理学共识9。CT 和肉眼均难以准确分辨的多灶性结节或小结节以及弥漫性增生，不是外科手术的适应证，这类临床上所谓的特发性增生亚型目前指南推荐 MRA 治疗2。SAAE 治疗 PA 有无病理学基础？该疗法是经导管动脉内将无水乙醇等栓塞剂选择性地注入到肾上腺病灶组织的供血动脉，使之发生闭塞，中断血供，达到病变组织坏死，可减少醛固酮的产生和分泌，通过调节栓塞动脉支数和供血范围，可控地达到肾上腺部分去除的效果，并可有效避免手术切除的大部分并发症。乙醇是液体，可以随动脉血流分布进入毛细血管网，可一定程度上损毁病变肾上腺组织的微循环，血管再通的可能性少，可作为首选。2 SA
15、AE 治疗 PA 对肾上腺功能的可能影响外科手术保留多少正常的肾上腺组织才能维持肾上腺功能目前仍有争议，目前建议应保留一个腺体的1/3 较为稳妥10。即使一侧肾上腺发生梗死或全切，如果对侧腺体正常，多数情况下可代偿性阻止肾上腺功能不全的发生11。已有的研究表明SAAE选择性栓塞一侧肾上腺12支动脉，可以实现醛固酮水平的显著下降，同时对肾上腺功能无显著影响。现公开发表的个案报道和队列研究均提示SAAE可显著降低血浆醛固酮水平，同时对皮质醇水平不产生显著影响12-13。目前尚未见SAAE治疗对皮质醇及儿茶酚胺水平有显著影响的报道，也未见报道 SAAE 术后肾上腺功能不全的相关临床症状。尽管如此，也
16、有专家建议 SAAE 术后通过促肾上腺皮质激素刺激试验评估肾上腺功能12。3 SAAE 治疗 PA 后残余病变组织的增生及正常组织的代偿PA 在病理类型上可以呈现多灶性或弥漫性病变特点。研究发现不仅在单侧肾上腺增生病变中，在 APA的邻近组织中也可发现多个高活性醛固酮生成结节14。这种病理特点可以解释有些 PA 患者肾上腺部分切除术后及 SAAE 术后复发的现象，可能与残存病变组织反复增生有关。目前尚未见术后复发病例的肾上腺标本病理学研究的大样本报道，仅见一些个案报道。Calvo-Romero 等15曾报告一例单侧肾上腺部分切除术后同侧复发的病例。蒋雄京团队也曾报道过一例单侧肾上腺增生患者 S
17、AAE 术后 12 个月复发的病例，但是该病例再次接受 SAAE 后仍获得很好的临床疗效5。类似的多次 SAAE 术后取得良好效果的情况在国外队列中也有报道16。肾上腺部分切除术和 SAAE 面临的术后复发的情况，是因残余病变组织增生亦或是正常组织过度796中国循环杂志 2023 年 8 月 第 38 卷 第 8 期（总第 302 期）Chinese Circulation Journal，August，2023，Vol.38 No.8（Serial No.302）代偿所致目前尚不清楚，需要进一步研究。4 SAAE 治疗 PA 不同亚型的临床结果及与其他疗法的比较4.1APA 的治疗肾上腺切除
18、术与 CT 引导的肾上腺射频消融治疗 APA：腹腔镜肾上腺全切除治疗 APA 的疗效，其临床和生化结果与 PASO 研究报告的单侧优势患者术后结果大体相近17。在既往研究中单侧肾上腺切除术后 27%患者发生了肾上腺皮质功能障碍，每 100 例患者年可能发生 6.9 次肾上腺危机18。近 10 年来一些小样本研究报道了 CT 引导的经皮肾上腺射频消融治疗 APA，其生化结果与外科手术相当，但临床结果在不同的研究中差异较大19-21。目前外科肾上腺手术与消融术在APA的治疗中究竟孰优孰劣，尚未见前瞻性随机对照临床研究发布，现有的小样本观察性前瞻性队列研究提示肾上腺消融和外科手术效果相当22，但该结
19、论的推广仍需谨慎。SAAE 治疗 APA：当前已发表的 SAAE 用于治疗 APA 的研究不多，其中队列相对较大的有以下 2 项：2003 年，Hokotate 等16报道了 33 例接受无水乙醇栓塞治疗的 APA 患者随访结果。6 个月后 30%的患者可以停用降压药，37%的患者血压明显下降；82%的患者 SAAE 后血浆醛固酮和肾素水平连续 6 个月维持在正常范围。2022 年，祝之明团队报道了 SAAE 与外科手术的疗效对比，结果显示与外科手术相比，SAAE 临床成功率相当，生化成功率更低，但术后恢复正常活动的时间更短13。蒋雄京团队在国内首次探索 SAAE 用于治疗 PA 的人群中，其
20、中 7 例为 APA 患者，术后在生化及血压水平上均有明显改善5。除此以外，有 4 篇相关的个案报道23-26。近期 SAAE 与螺内酯疗效对比的前瞻性研究证实了 SAAE 的获益可能优于螺内酯治疗，包括血压改善、醛固酮水平下降和肾素活性升高以及降压药物剂量减少27-28。4.2 IHA 的治疗肾上腺切除术治疗 IHA：分侧肾上腺静脉取血（AVS）指导下的肾上腺切除术治疗 IHA 目前只有两项研究29-30。一项是 Szabo 等29随访了 24 例患者，中位随访 10.5 个月，17.76%的患者低钾血症得到纠正，65%的患者血压控制得到改善。另一项是 Sukor 等30的研究包括 40 例
21、双侧 PA 患者，在随访 12 个月后，15%的患者高血压得到治愈，20%的患者高血压得到改善。因此有学者提出对于双侧 PA 患者，在某些情况下，比如年轻、优势侧明显不对称等，可谨慎考虑外科肾上腺切除术31。SAAE 治疗 IHA：SAAE 治疗 IHA 的研究数据也非常有限。2021 年，蒋雄京团队对 41 例 AVS 判断为IHA 患者在接受 SAAE 治疗后进行了 12 个月的前瞻性随访，术后家庭血压和 24 小时平均血压分别降低了13/7mmHg（1mmHg=0.133kPa）和 11/7mmHg，同时使用降压药物数量、血浆醛固酮水平、血钾等均有不同程度改善6。2023 年，董一飞团队
22、完成了 31 例 AVS 判断为无优势侧分泌 PA 患者中位 12 个月的临床随访，基于 PASO 标准，分别有 38.7%和 58.6%的患者获得了完全/部分临床和生化成功7。与部分/不完全生化成功的患者相比，获得完全生化成功的患者左心室质量指数在 12 个月后显著减轻。同时，在完全生化成功的患者中，进一步观察到夜间血压降低幅度比白天血压降低幅度更明显的趋势。5 SAAE 治疗 PA：当前争议和未来探索5.1 当前争议经皮选择性肾上腺动脉栓塞术还是消融术？赞成肾上腺动脉消融术或经导管肾上腺消融术的观点是：无水乙醇不仅引起肾上腺供血动脉栓塞，随血流分布还会导致一定范围的肾上腺组织损毁，因此，称
23、之肾上腺动脉消融术或经导管肾上腺消融术更合适32。反对观点则认为采取无水乙醇作为栓塞剂，使肾上腺供血动脉闭塞而致供血远端肾上腺组织蛋白凝固性坏死，因该术式不直接作用于肾上腺腺体，术后肾上腺的影像学改变不明显33，更多的是功能学改变，因此称之为栓塞更为合适。学科认同：临床 PA 患者可能分布在临床各个学科。在 PA 临床诊治过程中，目前各学科对 SAAE 的观点态度不一。内分泌科的观点相对谨慎，认为 SAAE 目前还处于临床研究阶段，不适合作为医疗技术广泛推广并应用于临床33。基于降低血浆醛固酮水平的治疗策略，心内科、高血压科及放射介入科的观点则相对更加积极。5.2 未来探索SAAE 治疗 AP
24、A：有限证据支持 SAAE 治疗 APA 的有效性和安全性，基于降低醛固酮水平的治疗策略，对比药物治疗，行 SAAE 患者可能获益更多，然而对比肾上腺切除术，SAAE 术后生化成功率较低。对于无法耐受外科手术，也无法耐受或拒绝药物治疗的患者，可考虑将 SAAE 作为肾上腺切除术的替代方案。如果797中国循环杂志 2023 年 8 月 第 38 卷 第 8 期（总第 302 期）Chinese Circulation Journal，August，2023，Vol.38 No.8（Serial No.302）能找到明确供应瘤体的血管，SAAE 术后生化成功率可能得到显著提升。加强对瘤体血管被充分
25、栓塞患者的随访，可能为 SAAE 治疗 APA 提供新的数据。SAAE 治疗 IHA：HISTALDO 分类将产生醛固酮的弥漫性增生定义为球状带细胞的相对宽且不间断的线性条带，其中超过 50%的细胞显示 CYP11B2 反应性9。这是 IHA 最常见的病理组织表现。IHA 的手术治疗在学术上有很大争论，可及且十分有限的数据提示 IHA 的手术治疗有良好的安全性和一定的有效性，优化手术流程，积累更多的临床数据有助于为 SAAE 治疗 IHA 提供支持。由于药物治疗 PA 时的不良反应以及在降低远期心脑血管事件上的问题4，结合对 IHA 的组织病理学的深入研究，若能精准定位病变部位，即便在 IHA
26、 患者中，研究人员也可寻求降低醛固酮分泌的治疗途径。SAAE 对 PA 患者靶器官损害及远期预后的影响：2023 年，董一飞团队对 31 例 IHA 患者中位 12 个月的临床随访的研究是迄今为止唯一一项证实了 SAAE 治疗可以改善 PA 患者靶器官损害以及异常血压节律的研究，把 SAAE 相关研究从对血压/生化的治疗作用拓展到了对靶器官损害以及血压节律的影响7。目前无SAAE对PA患者远期预后影响的研究数据。无论是队列研究，还是与药物和（或）肾上腺切除术进行对比研究，均是将来重要的研究方向。手术流程的规范和优化：当前需要进一步研究如何做到精准选择栓塞范围，既要减少醛固酮的生成，又能保全肾上
27、腺的正常功能。依据血液中醛固酮水平和 24 小时分泌总量，预估需要栓塞的范围，可能是合理的，依据治疗反应进行梯次栓塞可能更安全有效。SAAE 无统一的操作标准，各个研究中心均有自己的操作流程。血管栓塞条数，无水乙醇加弹簧圈辅助栓塞，复发后多次栓塞，IHA 患者栓塞哪一侧肾上腺，肾上腺切除术后复发患者是否能进行栓塞等等，均为将来在手术流程的规范和优化中需要重点探索的方向。新型药物对 SAAE 在 PA 治疗中地位的影响：BrigHTN2 期研究34和刚刚在美国心脏病学会会议上公布结果的 HALO 研究都表明醛固酮合成酶抑制剂 Baxdrostat 在高血压患者中具有较好的耐受性和安全性，但是其降
28、压疗效结果不一致。研究结果同时提示 Baxdrostat可显著降低醛固酮水平并增加血浆肾素活性。目前该药物未在 PA 患者中进行研究，推测可能对 PA 患者有效。因此与 SAAE 一样，高选择性醛固酮合成酶抑制剂在 PA 患者中应用需要进一步临床研究数据的支持。6 小结SAAE 对于 PA 患者的亚型 IHA 和 APA 均具有一定治疗潜力。对 MRA 疗效不佳或不能耐受，对外科肾上腺切除手术不接受/不耐受的 PA 患者，SAAE 可能成为一种有效的替代治疗方式。同时，因为 SAAE 与外科切除手术相比创伤小、手术时间短、疗效和安全性相当的优点，有望成为外科手术及 MRA 治疗外的第三种 PA
29、 治疗选择。目前 SAAE 治疗 PA 不同亚型的适应证和中远期有效性仍存在争议，与 MRA 及外科手术切除方法比较研究数据十分有限。因此，要确立 SAAE 在 PA 治疗中的临床地位，开展这方面大样本随机对照临床研究势在必行。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 Monticone S,DAscenzo F,Moretti C,et al.Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension:a systematic r
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