1、87中国现代药物应用2024年3月第18卷第6期Chin J Mod Drug Appl,Mar 2024,Vol.18,No.6妊娠期糖尿病对于子代新生儿族链球菌感染 免疫功能的影响研究郑晨朱莹雯石娴静张黛佳沈秋萍【摘要】目的探讨妊娠期糖尿病(GDM)对于子代新生儿族链球菌(GBS)感染的免疫功能的影响。方法102 例 GBS 感染新生儿,将 48 例母亲存在 GDM 的新生儿纳入孕母 GDM 新生儿感染组,其余 54 例母亲孕期血糖监测正常的新生儿纳入孕母非 GDM 新生儿感染组,另选择单纯性高胆红素血症新生儿 52 例为非感染对照组。入组新生儿均于起病急性期采集血样,使用流式细胞术检测淋
2、巴细胞亚群、自然杀伤细胞(NK 细胞)以及细胞因子的水平。比较三组新生儿免疫指标水平,分析 NK 细胞与淋巴细胞亚群的相关性。结果孕母 GDM 新生儿感染组新生儿的 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3-CD56+CD16+细胞计数均明显低于孕母非 GDM 新生儿感染组和非感染对照组,孕母非 GDM 新生儿感染组低于非感染对照组,差异有统计学意义(P0.05)；孕母 GDM 新生儿感染组新生儿的 IL-6、IL-6/IL-10 水平均高于孕母非 GDM 新生儿感染组,孕母 GDM 新生儿感染组和孕母非 GDM 新生儿感染组新生儿的 IL-6、IL-10 水平均高于非感染对照
3、组,孕母 GDM 新生儿感染组新生儿的 IL-6/IL-10 水平高于非感染对照组,差异存在统计学意义(P0.05)；孕母非 GDM 新生儿感染组和非感染对照组新生儿的 IL-6/IL-10 水平比较差异无统计学意义(P0.05)。经 Pearson 相关性分析,CD3-CD56+CD16+NK 细胞与 CD3+、CD4+以及 CD8+T 细胞呈正相关(r=0.588、0.580、0.461,P0.05)。结论母亲患 GDM 所分娩的新生儿在感染情况下会出现更明显的免疫功能受损,促炎/抗炎功能紊乱,因此对 GDM 的防治在提高新生儿免疫功能、改善新生儿感染性疾病预后方面存在积极意义。【关键词】
4、新生儿；妊娠期糖尿病；B 族链球菌感染；T 淋巴细胞；NK 细胞；细胞因子DOI：10.14164/11-5581/r.2024.06.022Study on effect of gestational diabetes mellitus on immune function of neonates infected with group B Streptococcus ZHENG Chen,ZHU Ying-wen,SHI Xian-jing,et al.Department of Neonatology,Changshu No.1 Peoples Hospital,Changshu 215
5、500,China【Abstract】Objective To explore the effect of gestational diabetes mellitus(GDM)on immune function of neonates infected with group B Streptococcus(GBS).Methods Of the 102 GBS-infected neonates,48 neonates whose mothers had GDM were included in the maternal GDM neonatal infection group,and th
6、e remaining 54 neonates whose mothers had normal glucose monitoring during pregnancy were included in the maternal non-GDM neonatal infection group,while 52 neonates with simple hyperbilirubinemia hospitalized were selected as the non-infected control group.Blood samples were collected at the acute
7、stage of disease onset,and the levels of lymphocyte subsets,natural killer(NK)cells,and cytokines were measured by flow cytometry.The levels of immune parameters were compared among the three groups of neonates,and the correlation between NK cells and lymphocyte subset was analyzed.Results The CD3+,
8、CD4+,CD8+,CD4+/CD8+,CD3-CD56+CD16+cells in maternal GDM neonatal infection group were significantly lower than those in maternal non-GDM neonatal infection group and non-infected control group;the maternal non-GDM neonatal infection group was lower than non-infected control group;the difference was
9、statistically significant(P0.05).The levels of IL-6 and IL-6/IL-10 in maternal GDM neonatal infection group were higher than those in maternal non-GDM neonatal infection group;the levels of IL-6 and IL-10 in maternal GDM neonatal infection group and maternal non-GDM neonatal infection group were hig
10、her than those in non-infected control group;the level of IL-6/IL-10 in maternal GDM neonatal infection group was higher than that in the non-infected control group.The difference was statistically significant(P0.05).There was no significant difference in IL-6/IL-10 levels between maternal non-GDM n
11、eonatal infection group and the non-infected control group(P0.05).Pearson 作者单位：215500苏州大学附属常熟医院,常熟市第一人民医院新生儿科通讯作者：朱莹雯88中国现代药物应用2024年3月第18卷第6期Chin J Mod Drug Appl,Mar 2024,Vol.18,No.6感染性疾病是新生儿期死亡的主要病因之一,其中 B 族链球菌(group B streptococcus,GBS)是临床最为常见的革兰阳性球菌之一,同时也是引起新生儿败血症的主要病原体,可导致肺炎、脑炎等严重感染,甚至多器官功能衰竭。目前
12、已证实与血糖正常的女性相比,妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)患者的外阴阴道感染率和阴道生态失调率更高1。流行病学证据表明,在 GDM 孕妇泌尿生殖器标本中分离出的最常见细菌是 GBS,北美孕妇中经菌落调整后的比例为 21%25%,全球为 18%2。因此,孕母存在 GDM 为其子代新生儿发生 GBS 感染的高危因素之一3。目前GDM 已成为一个全球性的公共卫生问题。但目前对于新生儿存在 GBS 感染时 GDM 孕母对子代免疫功能的影响需更多研究。因此,本研究通过将 GBS 感染新生儿分为孕母 GDM 新生儿感染组以及孕母非 GDM 新生儿感染组,
13、另选同期单纯性高胆红素血症住院新生儿作为非感染对照组,应用流式细胞术检测三组新生儿的外周血 CD3+、CD4+、CD8+T 细胞计数以及 CD4+/CD8+correlation analysis showed that CD3-CD56+CD16+NK cells were positively correlated with CD3+,CD4+and CD8+T cells(r=0.588,0.580,0.461;P0.05)；孕母 GDM 新生儿感染组孕母体质量指数(BMI)高于孕母非 GDM 新生儿感染组和非感染对照组,差异存在统计学意义(P0.05)。见表 1。表 1三组一般资料比较
14、(n,x-s)项目孕母 GDM 新生儿感染组(n=48)孕母非 GDM 新生儿感染组(n=54)非感染对照组(n=52)新生儿性别(男/女)25/2328/2627/25新生儿出生体重(g)388550332684763503417分娩方式(顺/剖)32/1637/1740/12新生儿出生胎龄(周)38.681.3238.331.5638.751.69孕母 BMI(kg/m2)25.174.52 18.232.51a 20.453.28a孕母年龄(岁)335327316注：与孕母 GDM 新生儿感染组比较,aP0.051.2纳入及排除标准GBS 感染新生儿纳入标准：新生儿早发型 GBS 肺炎：
15、生后出现气促、呻吟、吐沫、发绀、呼吸暂停等肺炎的临床表现,影像学检查符合肺炎表现,气管内分泌物或生后 1 h 内胃液培养 GBS阳性4；新生儿早发型 GBS 败血症5：存在败血症相关临床表现,血液非特异性感染指标2 项阳性,且血培养或无菌腔体内培养出 GBS 病原体；母亲孕期阴道分泌物 GBS DNA 阳性。其中母亲孕期 GDM 诊断符合 2014 年妊娠合并糖尿病诊治指南6以及中华医学会后续发布的 妊娠期高血糖诊治指南(2022)7。GBS 感染新生儿排除标准：孕母孕前糖尿病者；孕母孕前有免疫系统疾病及家族史；孕母同时有其他妊娠期合并症及并发症者；孕母孕周 37 周。非感染对照组纳入标准：新
16、生儿血总胆红素以间接胆红素值升高为主,无窒息、感染、肝功能异常,胆红素水平未达换血指征,非溶血性疾病所致黄疸,新生儿TORCH 以及巨细胞病毒脱氧核糖核酸(CMV-DNA)检查阴性,孕母孕期及围生期未患感染性疾病,无不良孕产史、无基础疾病及慢性疾病(包括 GDM),无特殊药物使用史,父母均无严重过敏性疾病,无家族遗传性疾病史。本研究经常熟市第一人民医院伦理委员会审批,所有新生儿家属签署知情同意书。1.3研究方法入组新生儿在入院 2448 h 内用肝素钠抗凝负压真空采血管采取空腹静脉血 2 ml,在 4 h 内对标本进行标记处理。采用流式细胞术(流式细胞 仪 器：安 捷 伦 D2060R)检 测
17、 CD3+、CD4+、CD8+、89中国现代药物应用2024年3月第18卷第6期Chin J Mod Drug Appl,Mar 2024,Vol.18,No.6CD3-CD56+CD16+NK 细 胞 计 数(CD3+、CD4+、CD8+、CD56+、CD16+检测试剂：江苏鹿氏生物科技有限公司)、IL-6、IL-10 水平(细胞因子联合检测试剂盒：杭州赛基生物科技有限公司,批号：JS-SOP-006)。1.4观察指标比较三组新生儿免疫指标水平,分析NK 细胞与淋巴细胞亚群的相关性。1.5统计学方法采用 SPSS26.0 进行统计分析。正态分布计量资料采用均数 标准差(x-s)表示,三组资料
18、的比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用LSD-t 法；非正态分布资料采用中位数(第 25 百分位数,第 75 百分位数)M(P25,P75)表示,三组间比较采用 Kruskal-Wallis 检验；相关性检验采用 Pearson 检验。以 P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1三组新生儿免疫指标水平比较孕母 GDM 新生儿感染组新生儿的 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3-CD56+CD16+细胞计数均明显低于孕母非 GDM 新生儿感染组和非感染对照组,孕母非 GDM 新生儿感染组低于非感染对照组,差异有统计学意义(P0.05)；孕母 GDM 新生儿感染组新生儿
19、的 IL-6、IL-6/IL-10 水平均高于孕母非 GDM 新生儿感染组,孕母 GDM 新生儿感染组和孕母非 GDM 新生儿感染组新生儿的 IL-6、IL-10 水平均高于非感染对照组,孕母 GDM 新生儿感染组新生儿的 IL-6/IL-10 水平高于非感染对照组,差异存在统计学意义(P0.05)；孕母非 GDM 新生儿感染组和非感染对照组新生儿的 IL-6/IL-10 水平比较差异无统计学意义(P0.05)。见表 2。表 2三组新生儿免疫指标水平比较 x-s,M(P25,P75)项目孕母 GDM 新生儿感染组(n=48)孕母非 GDM 新生儿感染组(n=54)非感染对照组(n=52)F/H
20、PCD3+细胞计数(个/l)2001790ab2495559b363583314.9140.05CD4+细胞计数(个/l)1380(1110,1618)ab1682(1460,1917)b2969(2017,3286)20.8090.05CD8+细胞计数(个/l)546214ab 651281b 97124512.7730.05CD4+/CD8+2.130.70ab 2.711.09b 3.440.739.0700.05CD3-CD56+CD16+细胞计数(个/l)11957ab20657b3995693.6030.05IL-6(pg/ml)149.91(72.12,478.37)ab40.7
21、3(35.56,78.89)b6.98(4.52,10.12)37.4320.05IL-10(pg/ml)17.49(6.60,21.79)b10.34(5.73,21.43)b1.57(4.52,10.12)25.3140.05IL-6/IL-1013.98(7.43,21.16)ab3.96(3.41,6.44)3.50(2.84,4.20)33.1130.05注：与孕母非 GDM 新生儿感染组比较,aP0.05；与非感染对照组比较,bP0.052.2相关性分析经 Pearson 相关性分析,CD3-CD56+CD16+NK 细胞与 CD3+、CD4+以及 CD8+T 细胞呈正相关(r=0
22、.588、0.580、0.461,P0.05)。见表 3。表 3NK 细胞与淋巴细胞亚群的相关性分析细胞类型CD3-CD56+CD16+NK 细胞rPCD3+0.5880.05CD4+0.5800.05CD8+0.4610.053讨论早发型 GBS 感染的新生儿约 90%在出生后 12 h内进展为新生儿肺炎或败血症,晚发型 GBS 感染新生儿中约 50%出现脑膜炎8。这种年龄特异性易感性原因可能与新生儿的免疫系统特点有关。研究表明,孕期母体营养的失衡,无论是缺乏还是过量,都会对新生儿出生时的免疫力和生命早期的免疫成熟产生相当大的影响9。因此了解影响新生儿先天免疫系统的因素,尤其母体因素的影响,
23、对于制定产前干预以及产后康复策略至关重要。本研究结果显示,孕母 GDM 新生儿感染组新生儿的 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3-CD56+CD16+细胞计数均明显低于孕母非 GDM 新生儿感染组和非感染对照组,孕母非 GDM 新生儿感染组低于非感染对照组,差异有统计学意义(P0.05)；提示在感染 GBS情况时,GDM 孕母娩出新生儿的免疫功能有明显降低且存在细胞免疫调节紊乱情况。细胞因子方面：孕母 GDM 新生儿感染组新生儿的 IL-6、IL-6/IL-10 水平均高于孕母非 GDM 新生儿感染组,孕母 GDM 新生儿感染组和孕母非 GDM 新生儿感染组新生儿的 IL
24、-6、IL-10 水平均高于非感染对照组,孕母 GDM 新生儿感染组新生儿的 IL-6/IL-10 水平高于非感染对照组,差异存在统计学意义(P0.05)；孕母非 GDM 新生儿感染组和非感染对照组新生儿的 IL-6/IL-10 水平比较差异无统计学意义(P0.05)。T 淋巴细胞亚群对维持机体细胞免疫功能相对稳定具有重要意义。CD3+是外周血成熟 T 淋巴细胞的标记物,其水平下降反映细胞免疫功能降低。CD4+是辅助性细胞、调节性细胞的表面抗原,CD8+主要为细胞毒性细胞亚群的表面抗原。在正常状态下,初始 CD8+T 细胞的启动是以高度可控90中国现代药物应用2024年3月第18卷第6期Chi
25、n J Mod Drug Appl,Mar 2024,Vol.18,No.6的方式进行的,主要是为了防止对正常健康组织产生反应,前提是需要细胞内在和外在因素的混合物来正确扩增初始 CD8+T 细胞并使其发挥功能,在各种外源性因素中,CD4+T 细胞的帮助是形成初级 CD8+T 细胞反应的关键。在 CD4+T 细胞的帮助下,在 CD8+T 细胞内发生指导性编程防止肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)介导的 CD8+T 淋巴细胞的活化,从而诱导细胞死亡。因而在感染期间由于 CD4+T 细胞的数量减少和功能缺陷可导致大量 CD8+T 细胞反应受损10。CD4+/CD8+是评价机体免疫功能的主
26、要指标之一11,感染新生儿的 CD4+/CD8+较非感染对照组低,提示感染新生儿细胞免疫功能受到抑制。本研究显示,孕母GDM 新生儿感染组 CD3+、CD4+以及 CD4+/CD8+水平较非孕母 GDM 新生儿感染组低,差异存在统计学意义(P0.05),提示孕母患 GDM 的子代新生儿当存在感染情况时 T 细胞功能受到更明显的抑制,且存在细胞免疫功能紊乱。韩国近年的文献显示12,其国内母亲患有GDM 的新生儿败血症发病率明显高于母亲血糖监测正常组,考虑如本研究所示 GDM 孕母的子代免疫系统功能不全可能为致病原因之一。一旦 GBS 通过宿主细胞屏障进入血流或深部组织,则需要机体启动固有免疫反应
27、进行清除。NK 细胞是固有免疫应答中的关键细胞,其主体为 CD3-CD16+CD56+淋巴细胞,NK 细胞表面 CD16 表达阳性率达 90%,CD56 表达阳性率达 95%,CD3 往往不表达13,其代表较成熟的 NK 细胞,杀伤功能强。在非致敏条件下即可产生细胞因子、趋化因子和溶细胞效应,从而在感染和伤害暴露的早期快速调节免疫反应并直接参与宿主防御14。本研究中 GBS 感染新生儿 CD3-CD16+CD56+NK细胞计数均低于非感染对照组(P0.05),考虑为感染后 NK 细胞消耗所致。孕母 GDM 新生儿感染组 CD3-CD16+CD56+NK 细胞计数低于非孕母 GDM新生儿感染组,
28、两者差异存在统计学意义(P0.05),提示孕母存在 GDM 的宫内环境对于娩出新生儿的固有免疫功能存在影响。既往有研究发现,患 GDM 的孕母脐血中 CD3-CD16+CD56+NK 细胞明显减少,考虑原因为患 GDM 女性在妊娠期免疫平衡发生改变,全身环境为促炎环境所致15。本研究与既往研究虽角度不同,但结论一致。由此可以推论,由于该类新生儿固有免疫功能低下会使得患 GDM 的孕母娩出的新生儿对 GBS更具有特殊的易感性。本研究中,与非感染对照组相比,GBS 感染新生儿的炎症细胞因子 IL-6、IL-10 水平明显增高。其中孕母 GDM 新生儿感染组新生儿的 IL-6、IL-6/IL-10水
29、平均高于孕母非 GDM 新生儿感染组新生儿。IL-6是在炎症过程中产生大量的促炎细胞因子。IL-6 作为T 细胞活化的信号,其诱导 B 细胞分泌抗体和细胞毒性 T 细胞分化,参与全身炎症和自身免疫反应16。同时胎盘产生的高 IL-6 可进入母体和胎儿循环17,考虑此为孕母 GDM 新生儿感染组新生儿 IL-6 水平较非孕母 GDM 感染组明显增高的原因。已知 GDM 不仅是一种代谢性疾病,也是一种低级炎症反应,这种炎症性疾病普遍存在于血清、脂肪组织和胎盘中18。通过胎盘中物质的交换,GDM 孕母的胎儿在子宫内就经历了慢性的炎症过程,使得 GDM 母亲分娩的新生儿出现感染的风险增加19,甚至发生
30、胎儿炎症反应综合征(fetal infammatory response syndrome,FIRS)。而 FIRS 的特征即为胎儿血浆 IL-6 浓度的升高20。此外,产前炎症还可导致循环和肺部免疫细胞反应性降低21。本研究中 GBS 感染新生儿 IL-6 均明显高于非感染新生儿,同时孕母 GDM 新生儿感染组 IL-6 水平明显高于非孕母GDM 新生儿感染组,与以上相关文献结论相符。IL-10 在预防脓毒症期间过度的促炎反应中发挥着重要作用22。IL-10 由不同类型的免疫系统细胞产生,如单核细胞、巨噬细胞、T 和 B 淋巴细胞以及 NK细胞。研究表明,IL-10 的适当反应对全身炎症反应
31、综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)具有保护作用,可以抑制促炎细胞因子产生23,但另一方面高水平的 IL-10 与儿童、成人败血症的不良预后相关。由于 IL-6 和 IL-10 在炎症过程中具有促进/耐受作用,以控制通常的炎症反应,因此两者之间的失衡可能导致过度炎症或免疫抑制24。目前相关研究结果显示,细菌感染后,相比较其他细胞因子,IL-6 水平和 IL-6/IL-10 水平对诊断新生儿败血症具有更高的敏感度和特异度25。IL-6/IL-10也可作为新生儿败血症有效抗菌治疗的标志物25。因此本研究选择上述指标进行分组分析,结果显示
32、孕母GDM 新生儿感染组 IL-6/IL-10 明显高于孕母非 GDM新生儿感染组以及非感染对照组,提示孕母患 GDM 的新生儿存在感染情况时出现更明显的促炎介质以及抗炎介质的失衡。已知这些炎症因子的产生和释放以及平衡失调会使得一开始具有抗感染保护作用的炎症反应转为损伤自身组织器官的过度炎症反应26,激活的巨噬细胞过度释放介质可能会刺激多形核白细胞产生活性氧,进而导致组织损伤和多器官衰竭,进一步诱导新生儿脓毒症初期的全身炎症反应27,因此更可能影响孕母患 GDM 的新生儿感染的预后。既往的临床数据中发现,并发新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)的新生儿感染病例 IL-6/IL-10 比无并发症的病
33、例平均水平高 9.5 倍。这一结果也提示 IL-6 水平的异常升高而没有 IL-10 的调节可能是并发症的重要指标28。本研究支持孕母患 GDM 的情况会造成一系列新生儿免疫系统的损伤,特别是在新生儿存在感染情况下。既往研究表明,NK 细胞与淋巴组织和非淋巴组织中的树突状细胞(dendritic cells,DC)之间存在密切的相互作用,从而进一步对 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞应91中国现代药物应用2024年3月第18卷第6期Chin J Mod Drug Appl,Mar 2024,Vol.18,No.6对感染的反应产生显著影响29。同时,本研究探讨了CD3-CD16+CD56+N
34、K细胞与CD3+、CD4+和CD8+的关系,结果为 CD3-CD56+CD16+NK 细胞与 CD3+、CD4+以及CD8+T 细胞呈正相关(r=0.588、0.580、0.461,P0.05),也与上述文献结果相一致。因此免疫系统的损伤存在“一损俱损”的情况。综上所述,GDM 不仅对孕妇本身有影响,对其胎儿的宫内环境以及娩出后新生儿的免疫功能均在明显的影响,新生儿的免疫功能受损直接影响新生儿感染性疾病的严重程度和预后,因此,防治 GDM 对于防治新生儿感染也具有重要的意义；同时,新生儿 GBS 感染早期症状具有隐匿性,因此及时对高危儿进行早期诊断、早期评估、早期治疗对于临床工作具有重要的意义
35、。对于母亲患有 GDM 的新生儿,在临床工作中需注意免疫功能的监测,对于明显免疫功能受损的新生儿,必要时需进行更积极的支持治疗以及抗感染治疗。参考文献1 Rafat D,Singh S,Nawab T,et al.Association of vaginal dysbiosis and gestational diabetes mellitus with adverse perinatal outcomes.Int J Gynaecol Obstet,2022,158(1):70-78.2 Nguyen LM,Omage JI,Noble K,et al.Group B streptococc
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