1、老年医学与保健 年第 卷第 期 ，恩格列净对老年 型糖尿病患者骨代谢和骨密度的影响王妍，杨玲，杨佳苗，刘连勇，郑超上海市浦东新区浦南医院内分泌科，上海 基金项目：上海市浦东新区卫生科技面上项目（）；上海市浦东新区重点学科项目（）通信作者：郑超，电子信箱：摘要 目的 探索恩格列净对老年 型糖尿病（）患者除了糖代谢方面，是否对骨代谢也有额外的风险，为伴随高骨折风险的 患者的降糖方案提供循证依据。方法 选取自 年 月 年 月浦南医院内分泌科诊疗的 患者，随机分为干预组（恩格列净组）及对照组（维持原来的内分泌降糖治疗）组，收集 组患者的一般情况、血糖、骨密度及骨代谢指标资料，分析 患者应用恩格列净后骨
2、形成指标、骨吸收指标及骨密度水平的变化情况。结果与对照组相比，恩格列净组患者的体质量、体质量指数（）显著低于对照组（），血糖指标 组呈相似水平，无显著统计学差异。组患者骨密度及骨代谢指标均差异无统计学意义。结论 患者应用恩格列净可显著降低体质量及，对骨代谢指标及骨密度无明显影响。关键词 老年；型糖尿病；恩格列净；骨代谢；骨密度 ，：，：（），：（）（），（）（），；随着社会老龄化加剧，老年糖尿病患者数量迅速增长，已成为糖尿病主流人群。目前针对老年 型糖尿病患者的降糖方案多强调个体化降糖目标及简化降糖方案。由于性激素水平下降等多种因素，绝经期女性及老年男性更容易患骨质疏松，所以在制定老年 型糖尿
3、病患者的降糖方案时需密切关注降糖药物对骨代谢的影响。恩格列净是 种比较新型的口服降糖药物，属于钠葡萄糖共转运体（）抑制剂类降糖药。近期有学者提出，抑制剂在有效改善降糖的同时，可能潜在影响骨代谢过程，但针对老年 型糖尿病的研究还相对较少。本研究通过观察恩格列净对老年患者骨代谢、骨密度水平的影响，尝试为精准个体化 临床治疗方案提供依据。资料与方法 一般资料 选取于 年 月 年 月浦南医院内分泌科门诊及住院诊疗的 患者 例。纳入标准：（）绝经期女性及年龄 岁的男性。（）参照中国 型糖尿病诊疗指南（版）诊断标准明确为 型糖尿病，血糖控制不达标，糖化血红蛋老年医学与保健 年第 卷第 期 ，白（）。符合以
4、上全部标准的患者纳入本研究。排除标准：（）型糖尿病、特殊类型糖尿病、妊娠糖尿病等非 患者。（）对试验药物存在禁忌症，既往有反复泌尿道感染病史等。（）合并骨质疏松症或其他骨代谢疾病患者。（）长期应用噻唑烷二酮类、激素类、钙磷调节制剂等可能影响骨代谢相关研究指标药物者。（）合并严重肾功能不全、结缔组织病、甲状旁腺疾病或其他影响研究指标疾病患者。（）其他不能配合用药、随访患者等。具有上述任 标准的患者不纳入本研究。将符合纳入标准的患者采用随机数字表法随机分为恩格列净组和对照组，组患者人数均为 例，其中恩格列净组中 例患者因尿路刺激症状不耐受退组，完成随访患者共计 例，其中恩格列净组共 例，对照组共
5、例。本研究经医院伦理委员会讨论、审核并批准实施，所有研究对象均知情且同意配合本研究，已签署知情同意书。方法 研究方法 入组患者的内分泌降糖方案为：口服二甲双胍片 ，每日 次；西格列汀片，每日 次；联合皮下胰岛素注射。对照组：继续原内分泌降糖方案。恩格列净治疗组：在原有内分泌降糖方案基础上加用口服恩格列净 ，每日 次。组均监测血糖，根据血糖水平适当调整胰岛素用量。资料收集收集 组的一般资料：身高、体质量、腰围、臀围、血压等数值，计算 体质量 身高值的平方（）。禁食 后晨起空腹抽取静脉血检测（）血糖指标：、空腹血糖（）、空腹 肽（）、空腹胰岛素（），计算：（）（）；（）生化指标：血钙、血磷等；（）
6、骨代谢指标：胶联降解产物（）、总型胶原氨基端延长肽（）、羟基维生素（）、甲状旁腺素（）。骨密度检测 应用 双能 线骨密度仪（美国）测量入组患者正位腰椎（腰 腰）及股骨颈的骨密度数值。统计学分析 采用 统计软件进行数据分析，以均数 标准差（）表示计量资料，经正态性检验与方差齐性检验后，正态分布且方差齐性的计量资料，组间比较行独立样本 检验，组内比较用配对样本 检验；偏态分布的资料采取秩和检验。以例数和百分率表示计数资料，采用检验。表示差异有统计学意义。结果 基线时 组一般情况及血糖指标比较 组患者基线状态体质量、腰围、呈相似水平，差异无统计学意义。见表。基线时 组骨代谢相关指标及骨密度比较 组患
7、者基线状态骨形成指标、骨吸收指标 等其他骨代谢相关指标及骨密度差异均无统计学意义。见表。干预后 组一般情况及糖代谢指标比较 恩格列净组体质量、显著低于对照组（），恩格列净组、组呈相似水平，差异无统计学意义。见表。干预后 组骨代谢指标及骨密度比较 干预后 组患者、等其他骨代谢相关指标及骨密度均呈相似水平。见表。表 基线 组患者一般情况及血糖比较（）组别体质量（）（）腰围（）（）（）（）（）恩格列净组（）对照组（）表 基线 组患者骨代谢指标及骨密度比较（）组别血钙（）血磷（）（）（）（）（）腰 骨密度（）股骨颈骨密度（）恩格列净组（）对照组（）老年医学与保健 年第 卷第 期 ，表 干预后 组患者一
8、般情况及糖代谢指标比较（）组别体质量（）（）腰围（）（）（）（）（）恩格列净组（）对照组（）注：与对照组相比，。表 干预后 组患者骨代谢指标及骨密度比较（）组别血钙（）血磷（）（）（）（）（）腰 骨密度（）股骨颈骨密度（）恩格列净组（）对照组（）讨论 抑制剂是较为新型的口服降糖药，它的主要作用机制为抑制尿糖在肾小管的重吸收作用，增加葡萄糖随尿液排泄，进一步降低血糖浓度。钠 葡萄糖共转运体（）负责肾脏葡萄糖的重吸收，其中 主要存在近端肾小管的 段，负责葡萄糖的重吸收。抑制剂是增加葡萄糖随尿液排出、且独立于胰岛素分泌的降糖药物。目前已有大量临床研究显示，血糖控制不达标 患者应用恩格列净口服治疗后，
9、空腹血糖、餐后血糖及 水平显著降低。此外，恩格列净还显示了相比于其他降糖药物显著的减重、降压等改善人体代谢指标作用。近来研究指出，与糖代谢正常者相比，糖尿病患者可能更容易罹患骨质疏松症，因此在制定降糖方案前应充分评估患者的骨代谢水平及降糖药物对骨代谢、骨折风险的影响。本研究中 患者应用恩格列净后血钙、血磷、水平与对照组相比差异无统计学意义，与国内相关研究结论基本相似。德国学者 研究也指出恩格列净对血磷、及 水平无显著影响。年 项随机、安慰剂对照的研究，共纳入了 名 型糖尿病患者，随机化分为干预组（恩格列净组）及安慰剂 组，结果提示：应用恩格列净 后，血磷、水平较安慰剂组显著上升，但应用 月后，
10、患者血钙、血磷、的水平差异无统计学意义，提示长期应用恩格列净对血清钙、磷、水平差异无统计学意义，与本研究结论一致。而应用 后血磷水平的升高可能由于磷的重吸收是通过钠依赖性磷酸共转运体介导。抑制剂可减少近曲小管钠的重吸收，由于电化学钠梯度的增加，激活钠 磷酸盐共转运蛋白的活性，增加近端小管磷酸盐的重吸收。但 抑制剂增加尿钠排泄的作用仅在早期出现，并不会长期增加尿钠排出。血清磷酸盐水平的增加可能诱导 的分泌和成纤维细胞生长因子（）的水平增加。促进骨吸收，抑制维生素 的羟基化及其活性形式的形成，进而影响骨代谢。此外有研究观测到应用达格列净后血钙及 水平无显著差异，但应用卡格列净后血钙及 水平显著上升
11、。且与安慰剂组相比，应用卡格列净 周之后 及骨钙素水平显著上升。本研究未测定 及骨钙素水平，待深入研究中增加 及骨钙素水平的研究，全面深入分析恩格列净对骨代谢的影响。项大型临床 期研究共纳入了 例 患者，随机分为 组：恩格列净 每日 次、恩格列净 每日 次及安慰剂组，结果发现 组骨折发生率呈现相似水平（、）。年 项纳入 项 研究共 例患者的荟萃分析发现，与安慰剂组相比，抑制剂不显著增加骨折风险，其中绝经期妇女及老年人患者的高风险人群亚组分析中骨折风险同样没有增加。且与安慰剂组相比，应用 抑制剂对骨密度水平也没有显著性影响。随访时间 周及以下的研究提示应用 抑制剂后可能减少骨折风险，但随访时间延
12、长后骨折风险与安慰剂组相比差异无统计学意义。本研究中 患者应用恩格列净 周后患者腰椎及股骨颈骨密度水平与对照组相比差异均无统计学意义，与文献基本符合。年，发布警告“卡老年医学与保健 年第 卷第 期 ，格列净可能会增加骨折风险”，也有部分研究报道类似结论。但 综合分析关于 项卡格列净的 研究发现卡格列净不增加骨折风险。故目前针对 抑制剂对于骨密度及骨折风险的影响也仍有争议。但不同 抑制剂对于骨代谢、骨折风险的影响可能与入选患者的体型、糖尿病病程及基线肾功能有关。此外，不同种类的 抑制剂对 和 抑制的选择性也有差异，其中恩格列净对于 选择性抑制比率最高，而卡格列净最低。选择性抑制比率的不同是否会影
13、响骨折风险仍需进一步研究。同时恩格列净对骨代谢水平、骨密度的影响还可能与以下因素有关：（）抑制剂可减少钠的重吸收，血钠降低进一步增加羟基脱氧鸟苷等氧化应激生物标志物的水平，氧化应激增加间接提升骨质疏松及骨折风险。（）抑制剂可显著减轻患者体质量，本研究 患者应用恩格列净 周后体质量平均下降 ，部分肥胖患者减重、代谢改善后可能由于活动量增加，进一步影响骨代谢水平及骨密度。（）另有研究者提出 抑制剂的渗透性利尿及减少血容量的生理作用可能也间接影响患者跌倒和骨折的风险增加。本研究入组患者均无骨折出现，但需提醒临床医生注意在处方 抑制剂时应注意关注患者血压，与胰岛素、促泌剂等降糖药物联用时应严密监测血糖
14、，根据血压、血糖水平及时调整降压、降糖方案，避免因低血压或低血糖增加摔倒及骨折风险。综上所述，与对照组相比，应用恩格列净 周后对老年 型糖尿病患者的骨形成、骨吸收指标及骨密度水平均无显著性影响。本研究的不足在于样本量较少、随访时间较短，可进一步完善后续研究、扩充随访指标，期待为糖尿病患者的降糖方案选择及防治骨质疏松提供新的循证医学证据，也提醒处方医生在制定老年 患者的用药方案过程中应充分关注降糖药物对骨代谢指标及骨密度的影响，避免降糖同时带来骨质疏松疾病。参考文献 中国老年 型糖尿病防治临床指南编写组，中国老年医学学会老年内分泌代谢分会，中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢分会，等 中国老年
15、 型糖尿病防治临床指南（年版）中华内科杂志，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：韩露 恩格列净对 型糖尿病患者骨密度的影响邯郸：河北工程大学，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，老年医学与保健 年第 卷第 期 ，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：王妍，罗晓红，杨佳苗，等 利拉鲁肽对 型糖尿病患者骨代谢、骨密度的影响 中国老年学杂志，（）：，（）：（收稿日期：）（本文编辑：夏世金）（上接第 页）汪凤琴，张凯，齐治平，等 急性心肌梗死患者心电图平面 夹角变化及其与恶性心律失常相关性分析 中国实验诊断学，（）：莫乔莹，鲁星琴，姚亚丽 老年冠心病患者出
16、现心律失常临床相关因素的研究进展 老年医学与保健，（）：周湘，邹剑杰，罗晓鸣，等 急性心肌梗死患者 治疗后再灌注心律失常发生率及与其临床特征的相关性研究解放军医药杂志，（）：张全书，李萍，张艺洁，等 冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入术后对比剂肾病的危险因素和预防措施的研究进展 中国心血管杂志，（）：陈善浆，林斌，王军 经桡动脉远端穿刺行冠状动脉造影的有效性和安全性 心脑血管病防治，（）：傅文霞，陈力秀，乐佳玮，等 穿戴式动态心电图记录仪在心房颤动筛查中的应用 上海交通大学学报（医学版），（）：，（）：，：，（）：李连海，褚怀德，刘建伟，等 导联动态心电图与常规心电图对老年冠心病病人无症状心肌缺血和心律失常的诊断价值 中西医结合心脑血管病杂志，（）：任燕，罗嗣卿，武敬，等 固有免疫系统与心脏间细胞通讯致心律失常的机制新进展 中华老年心脑血管病杂志，（）：兀花妮，余小佳 常规心电图与动态心电图在冠心病伴心律失常患者诊断中的应用 贵州医药，（）：，（）：刘晓玲，马先林 动态心电图检查诊断冠心病性心律失常的临床效果探讨 实用心脑肺血管病杂志，（）：，（）：谢金玉，黄颖 动态心电图在老年冠心病心肌
