1、综述儿童呼吸系统疾病相关肺高血压的诊治进展黄丽莲1，2叶冰冰1苏丹艳1庞玉生1*1 广西医科大学第一附属医院儿科，南宁市530021;2 广西壮族自治区妇幼保健院厢竹院区儿童呼吸内科，南宁市530023基金项目:国家自然科学基金(81660043)*通信作者:庞玉生，广西医科大学第一附属医院儿科【提要】儿童肺高血压(PH)是以肺循环升高为特点的临床综合征，可引起右心衰竭甚至死亡。近年来，儿童PH 的病因、发病机制、诊断和治疗等方面的研究均取得了重要进展，患儿的生活质量和生存率明显改善。阻塞性肺疾病、肺间质疾病、睡眠呼吸障碍、肺发育异常等呼吸系统疾病均可导致儿童发生 PH。为提高临床医生对儿童呼
2、吸系统疾病相关 PH 的认知，本文就儿童呼吸系统疾病相关 PH 的概况、发病机制、诊断、治疗进行综述。【关键词】肺高血压;儿童;呼吸系统疾病;并发症;发病机制;诊断;治疗;肺血管扩张剂;综述【中图分类号】544;5415【文献标识码】A【文章编号】1673-7768(2022)06-0638-07DOI:1016121/jcnkicn45-1347/r20220612儿童肺高血压(pulmonary hypertension，PH)的血流动力学定义是足月儿出生 3 个月以后海平面静息状态下，右心导管检查(right heart catheterization，HC)测定的肺动脉平均压25 mm
3、Hg(1 mmHg=0133 kPa)1。2013 年法国尼斯第 5 次世界肺高血压论坛上更新了 PH 的分类2:(1)肺动脉高压;(2)左心疾病所致肺动脉高压;(3)肺部疾病和/或缺氧所致肺动脉高压;(4)慢性血栓栓塞性肺高血压;(5)多因素所致的不明机制的肺动脉高压。阻塞性肺疾病、肺间质疾病、睡眠呼吸障碍、肺发育异常等呼吸系统疾病均可导致儿童发生 PH。本文就儿童呼吸系统疾病相关 PH 的概况、发病机制、诊断、治疗进行综述，旨在提高临床医生对儿童呼吸系统疾病相关PH 的认知。1儿童呼吸系统疾病相关 PH 的概况和发病机制11阻塞性肺疾病相关 PH阻塞性肺疾病相关 PH一般指的是成人慢性阻塞
4、性肺疾病相关 PH，儿童多数与闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)相关。儿童 BO 是由多种原因引起的、直径小于2 mm 的小气道管壁纤维化、管腔阻塞的一种慢性病变，大多继发于呼吸道合胞病毒、腺病毒、肺炎支原体等引起的重症肺部感染(称之为感染后 BO)，也有继发于自身免疫性疾病、Stevens-Johnson 综合征、骨髓移植和肺移植等。在 Chiu 等3 的研究中，10 例 BO患儿中有 1 例合并 PH。Yalin等4 报告的 20 例 BO患儿中有 3 例患儿合并 PH。Chen 等5 对 8 例感染后 BO 患儿的随访资料进行分析，发现 2 例患儿
5、继发PH。赵 志 鹏 等6 报 告 的 147 例 BO 患 儿 中，有1 例并发轻度 PH，治疗 BO 后 PH 消失。韦小红7 报告 31 例 BO 患儿中有 2 例继发 PH，肺动脉收缩压分别为 39 mmHg 和 49 mmHg。Singh 等8 认为，在慢性阻塞性肺疾病患者中，肺血管阻力的升高是机械因素、反射性缺氧性肺血管收缩和肺血管重构之间复杂相互作用的结果。在慢性支气管炎中，呼气气流受限会增加肺泡含气量，导致其过度充气扩张。当肺泡扩张时，相邻的肺泡内毛细血管被拉伸，直径减小。肺血流阻力随着肺泡内压的增加而升高，因为邻近的血管变长(阻力与长度成正比)，其半径变小(阻力与半径的 4
6、次方成反比)。此外，肺泡过度扩张还可能直接压迫这些毛细血管，进一步增加肺血管阻力。机体缺氧时肺血流量的主动调节也起着重要作用，这是机体的一种适应性反应，将肺血流从低氧分压区域分流出来，在优化通气/灌注匹配方面起着不可或缺的作用。诸多因素均可引起反射性缺氧性肺血管收缩:缺氧诱导因子在机体长期低氧情况下的表达升高，导致肺血管内皮细胞和平滑肌细胞内的各种血管活性因子、信号分子水平发生变化，血管平滑肌细胞内钙离子浓度升高，继而导致缺氧性肺血管收缩和结构重塑9。Adir 等10 研究发现，慢性阻塞性肺疾病合并重度 PH 存在基因易感性，如 NOS3-VNT4aa 或 4ab 基因型、5-羟色胺转运体基因
7、多态性等。儿童 BO 继发 PH 的病因和发病机制可能与成人慢性阻塞性肺疾病相关 PH 的存在差836Internal Medicine，Dec2022，Vol17，No6异，有待进一步研究与探讨。12肺间质疾病相关 PH间质性肺疾病(interstitiallung disease，ILD)是一类发生于支气管、细支气管、血管(包括毛细血管内皮细胞)、肺泡、肺泡间隔、末梢气腔隙周围的肺间质的以弥漫性炎症、纤维化、氧合障碍为特点的异质性疾病的总称。肺间质不可逆的纤维化病变常可导致肺循环血压进行性升高11。Klinger 认为，成年人的 ILD-PH 患病率与其测量方法(HC 检查或超声心动图)等
8、有关，而特发性肺纤维化患病率从 32%到 85%不等，结节病患者 PH 患病率从 5%到 74%不等，系统性硬化症患者 PH 患病率从5%到 12%不等12。Farkas 等13 报告 32%85%的特发性肺纤维化患者合并 PH，且随着特发性肺纤维化病程延长，患者的 PH 发生率逐渐增高。Bromley等的荟萃分析结果显示:每年儿童 ILD 的发病率为013/10 万至 1620/10 万，儿童 ILD 继发 PH 的发生率为 25%64%14。来自爱尔兰和英国的流行病学调查 发 现，0 16 岁 儿 童 ILD 患 病 率 估 计 为36/100 万15。而澳大利亚儿童 ILD 患病率约为1
9、5/100 万16。ILD-PH 的发病机制包括缺氧性肺血管收缩和血管重塑、进行性肺纤维化时发生的血管破坏、血管炎症、血管周围纤维化和血栓性血管病变17。ILD 和PH 共同的病理生理机制包括氧化-抗氧化失衡、一氧化氮生成减少、内皮素-1 和促纤维化介质生成增加，使肺血管回路内的阻力增加，右心室后负荷增加，使右心室壁应力增加，心肌收缩能力受损，导致肺动脉高压。13睡眠呼吸障碍相关 PH儿童睡眠呼吸障碍疾病中危害最大的是阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleep apnea，OSA)。儿童 OSA 是指儿童在睡眠时出现上气道部分或完全性阻塞，影响正常通气和睡眠结构导致的一系列病理生理改
10、变。其病因除了扁桃体和(或)腺样体肥大最常见之外，颅面部畸形、神经肌肉病变和肥胖等因素也比较常见18。儿童 OSA 的发病率较成人低，2010 年中国香港地区儿童 OSA 的患病率为 48%19，2012 年美国儿科学会指南指出儿童 OSA 患病率为 12%57%20。大多数研究表明:大约 20%30%的成年 OSA 患者有不同程度的PH12。Ismail 等21 的研究结果显示:有 17%70%的 OSA 患者合并 PH。Burns 等22 的研究显示，163例 OSA 患 儿 中 有 3 例(占 1 8%)合 并 PH。Ingram 等23 的研究结果显示:OSA 儿童中 PH 的发生率在
11、 0%85%之间。OSA 合并 PH 的发生机制:(1)上呼吸道阻塞导致肺泡缺氧，使肺血管阻力和毛细血管前肺动脉压增加;(2)闭合的上气道产生的胸腔内负压进一步增加肺血流量;(3)静脉回流的增加使室间隔向左移动，从而降低左心室顺应性，导致肺静脉压升高;(4)在气道较小的儿童中，即使是气道半径的轻微缩小也会极大地增加阻力。14肺发育异常相关 PH肺发育异常相关 PH 的最常见病因是支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia，BPD)。Klinger 等24 的研究报告:胎龄小于 32 周的早产儿直至纠正胎龄 36 周时仍依赖吸氧的可诊断为 BPD;胎龄 2425 周和
12、3032 周早产儿的 BPD 发生率分别为 501%和 41%，超低出生体重儿和极低出生体重儿的 BPD 发生率分别为 70%和293%。Varghese 等25 的研究报告，因筛查标准、筛查方法和筛查时机不一致，文献报告的 BPD 患儿中PH 发生率的差异很大，在 10%60%之间。2018 年一项荟萃分析显示，在轻度、中度和重度 BPD 的婴儿中，PH 的患病率分别为 6%、12%和 39%26。以往认为 BPD 以弥漫性气道损伤、平滑肌肥大、炎性细胞浸润和实质纤维化为特征。研究发现 BPD 是由早产儿出生后机械通气、高碳酸血症、感染、组织缺氧、心功能障碍和心内分流等引起的损伤，阻碍了肺和
13、血管的发育。肺泡发育不良表现为肺泡结构的简单化、肺泡体积的增大和肺泡数量的减少。肺血管发育不良则表现为肺血管生长受限和血管床减少，影响气体交换，引起肺血管收缩和重塑，从而导致肺循环血压异常增高。肺发育异常相关 PH 的发病机制尚不完全明确，但其中一个重要的分子机制是:当慢性缺氧和(或)胎儿早产时，机体一氧化氮合酶活性下降，一氧化氮生成也随之减少，使得一氧化氮舒张血管平滑肌细胞作用减弱，肺动脉压力升高2729。2儿童呼吸系统疾病相关 PH 的诊断21经胸超声心动图(transthoracic echocardiography，TTE)TTE 因为无创、方便、快捷、廉价，所以被广泛用于 PH 的筛
14、查、随访评估和危险分层30。TTE 除了可以通过测量三尖瓣反流速度估测肺动脉收缩压，还能分析心脏解剖结构、心室大小和功能、瓣膜形态和功能等。King 等31 的研究显示:在 TTE 诊断为 PH的患者中，有约 87%患者经 HC 证实存在 PH。值得注意的是，虽然 TTE 检测三尖瓣反流峰速可用于评估肺动脉压力，但是部分 PH 患者监测不到三尖瓣反流信号;在肺动脉平均压35 mmHg 的患者中，三尖936内科2022 年 12 月第 17 卷第 6 期瓣反流的阳性率仅为 80%，而在肺动脉平均压50mmHg 的患者中，三尖瓣反流的阳性率增加到 95%以上32。22心电图心电图是一种简单易行的检
15、查手段，但其诊断 PH 的灵敏度和特异度均不高，不能作为PH 的筛查手段。少数严重 PH 患者的心电图可出现肺型 P 波、电轴右偏、右束支传导阻滞，以及 QTc 延长等改变33。如患者存在 QTc 延长，可有心房扑动或心房颤动等，提示其预后不佳34。23胸部 X 线片胸部 X 线片检查用于筛查肺部疾病和评估有无心脏增大、肺动脉段隆起、肺门血管扩张和肺水肿。右心室和右心房增大通常与严重 PH相关，胸正位片用于评估心脏是否增大，心胸比例05 提示心脏肥大。右心缘由右心房形成，当前正中线到突出的右心缘距离超过 44 mm 时，提示右心房增大。在侧位片上，当胸骨后间隙充盈时，提示右心室肥大，心尖向上倾
16、斜形成靴形心亦提示右心室肥大。但呼吸系统疾病相关 PH 患儿早期心脏大小改变不明显，故胸部 X 线片对早期 PH 的评估作用有限。24胸部 CT 与血管造影非增强胸部 CT 可用于评估有无气道和肺发育异常、肺疾病的累及范围和严重程度，是确诊呼吸系统疾病的重要检查手段。血管造影可用于心血管疾病的临床评估，其通过测量心房和心室壁厚度、主动脉直径、肺动脉与升主动脉直径比等来评价心脏形态、大小和血管情况3536。对于 PH患者，通过标准的肺部血管造影采集，可获得肺灌注和肺血容量图，有助于鉴别诊断37。25磁共振成像磁共振成像是推荐用于评估和随访有心脏增大的 PH 患儿右心形态和功能的重要的无创检查方法。它的优点是能够比 TTE 更精确地评估和量化右心室局部形态和结构的改变，肺动脉等大血管成像清晰，还可动态测量血流动力学指标36。儿童呼吸系统疾病相关 PH 以轻-中度为主，心脏增大少见，故磁共振成像不列为常规检查方法。26HCHC 是评估与诊断 PH 的金标准。HC可以提供准确的肺动脉压、肺毛细血管楔压、中心静脉压、右心房压力、心排出量和血氧饱和度等参数，有助于判断血流动力学改变的类型和程度38
