1、第 42 卷 第 12 期2022 年 12 月Vol.42 NO.12DEC.2022赣南医学院学报JOURNAL OF GANNAN MEDICAL UNIVERSITY投稿网址：http：/氟烷基化杂环化合物的合成研究进展魏一飞1，童菁荟2，罗人仕3，廖建华4（1.赣南医学院化学与药学实验室；2.赣南医学院2021级硕士研究生，江西 赣州 341000；3.韶关学院化学与土木工程学院，广东 韶关 512000；4.赣南医学院有机化学教研室，江西 赣州 341000）摘 要：氟烷基杂环化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，在药物化学和临床治疗上有着极其重要的作用。因此，高效构筑氟烷基杂环一
2、直是合成方法学研究的热点之一。目前化学合成氟烷基杂环化合物的方法主要有：直接碳-氢活化芳杂环、过渡金属催化作用下卤代杂环与氟试剂的交叉偶联反应、氟烷基取代杂环参与的交叉偶联反应以及烯烃与氟烷基试剂的串联环化反应。本文对近年来氟烷基化合物的合成研究进展进行了归纳与总结，为氟烷基杂环化合物的设计合成提供参考依据。关键词：氟烷基化；杂环；合成策略中图分类号：O621.3 文献标志码：A 文章编号：1001-5779（2022）12-1284-09 DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2022.12.013Research progress in synthesis of flu
3、oroalkylated heterocyclic compoundsWEI Yi-fei1，TONG Jing-hui2，LUO Ren-shi3，LIAO Jian-hua4（1.Laboratory of Chemistry and Pharmacy，Gannan Medical University；2.Postgraduate student of Grade 2021，Gannan Medical University，Ganzhou，Jiangxi 341000；3.School of Chemistry and Civil Engineering，Shaoguan Univer
4、sity，Shaoguan，Guangdong 512000；4.Department of Organic Chemistry，Gannan Medical University，Ganzhou，Jiangxi 341000）Abstract :Fluoroalkylated heterocyclic compounds are widely found in natural products and drug molecules.They play an extremely important role in pharmaceutical chemistry and clinical th
5、erapy.The efficient construction of fluoroalkylated heterocyclic compounds has been one of the hot research topics in synthesis methodology.At present，the main methods of chemical synthesis of fluoroalkyl heterocyclic compounds include direct carbon-hydrogen activation of aromatic heterocycles，trans
6、ition metal-catalyzed cross-coupling reaction of halogenated heterocycles or fluoroalkyl heterocyclic heterocycles with fluorine reagents，and cascade cyclization reactionof olefin and fluoroalkyl reagents.In this paper，the research progress of synthesis of fluoroalkylated compounds in recent years i
7、s reviewed，which provides references for the synthesis of fluoroalkylated heterocyclic compounds.Key words :Fluoroalkylation；Heterocyclic；Synthetic strategy氟烷基杂环是一类非常重要的杂环化合物，广泛应用于药物化学和临床治疗领域。含氟药物分子几乎涵盖了所有的疾病治疗领域，如消炎、镇静、抗肿瘤和抗病毒等领域1。例如用于治疗偏头痛的5-HT1D受体配体，用作DNA合成抑制剂的吉西他滨（Gemcitabine），可治疗麻痹的氟喹酮（afloquan
8、one）和治疗纯合性家族性高胆固醇血症的洛美他派（Lomitapide）等（图1）。由此可见，含氟杂环化合物是众多药物及生物活性分子的重要结构部分。但在自然界中天然的含氟杂环化合物屈指可数，因此，研究氟烷基杂环化合物，特别是手性氟烷基杂环化合物的高效构建，不仅是有机化学的重要研究基金项目：国家自然科学基金资助项目（21961002，21962004）；赣南医学院手性药物合成研究团队课题（TD2021YX05-2）；赣南医学院高层次人才启动课题（QD202019）作者简介：魏一飞，男，本科，实验师，研究方向：药物合成。E-mail：通信作者：廖建华，女，副教授，博士，硕士生导师，研究方向：杂环活
9、性药物分子合成。E-mail： 128412 期魏一飞，等 氟烷基化杂环化合物的合成研究进展投稿网址：http：/内容，也是推动有机化学发展的主要动力和平台。目前，氟烷基杂环化合物的合成已取得了许多优秀的研究成果，其主要采取以下几种合成策略。1 杂环参与的氟烷基杂环合成 该方法直接以杂环化合物作为底物参与反应，是一种最为直接的合成策略。在钯、铜、钌等过渡金属催化作用下，以富电子的杂环芳烃作为亲核试剂，如（苯并）呋喃、吲哚、噻吩等，通过直接碳-氢活化与氟试剂反应获得含氟杂环分子2。但该方法的化学选择性和区域选择性一般较差，需要预先制备特定的杂环分子，且部分杂环分子的制备条件较为繁琐，导致该策略步
10、骤经济性差（图2）。2020年，WANG L等3开发了一种在室温下铁催化C-H/N-H环化来构建吡咯吲哚骨架的方法。该策略使用廉价且易得的原料，反应条件温和，为一锅快速合成各种不同官能的吡咯并 1，2-吲哚提供了一种绿色实用的方法。该方案的底物适应性强，对吲哚苯环不同位置上的各种烷基取代基，且产率可高达91%。但对于苯并吲哚的研究，仅得到了N-羟烷基化产物3（图3）。图1代表性含氟药物分子 图2常见含氟杂环的合成方法 图3铁催化的氟烷基串联环化反应 12852022 年赣 南 医 学 院 学 报投稿网址：http：/2021 年，TANG L 等4开发了一种用于烯烃与2-氨基-1，4-萘醌和全
11、氟烷基碘化物的分子间全氟烷基-烯基化的光化学策略（图4）。其中，既作为底物又作为光敏剂的2-氨基-1，4-萘醌通过氧化还原过程激活全氟烷基碘化物来提供氟烷基自由基。该方法无需额外的过渡金属及光催化剂。该策略通过一系列的机理验证实验得出可能的机理如下：2-氨基-1，4-萘醌 4 在可见光下产生激发态 6 中间体，6再经过单电子转移过程将全氟烷基碘化物7活化成全氟烷基自由基，生成中间体A。全氟烷基自由基与烯烃加成得到碳烷基自由基B，自由基中间体A和自由基B通过偶联得到C，C在碱环境中去质子化转化成产物8。2021年，ZHANG X等5开发了一组稳定的氟烷基膦，将吡啶结构单元、药物样的片段和药物中的
12、C-H键直接转化为氟烷基衍生物，无需预先官能团化（图5）。对于药物样中间体和先导化合物分子等结构来说，它们包含多个可能干扰C-P和C-C键形成过程的官能团，且通常没有用于交叉偶联反应的官能团或偏向于基于自由基氟烷基化反应的选择性位点，因此反应难度大。ZHANG X等5设计的氟烷基膦反应合成子能够耐受不同取代基的吡啶，并且在大多数情况下仅对4位具有选择性，为合成氟烷基杂环化合物开辟了新方法。2022年，REN X X等6报道了一种由蓝光对烷基锆茂烯光解产生的Zr（）物种诱导SET途径促进的氟烷基化反应（图6）。该方案在没有催化剂的可见光照射下，实现了二氟烷基、三氟甲基、全氟烷基、一氟烷基和非氟化
13、烷基卤化物的活化，并且，得到了一系列较高产率的氟烷基杂环化合物，为获取氟烷基杂环化合物提供了可控的通用方法（图7）。且反应通过一系列的控制实验发现烷基锆茂烯对于促进反应至关重要。2 卤代杂环合成氟烷基杂环 在过渡金属催化作用下，通过碳-氢活化、氧化加成、转金属化实现卤代杂环与氟试剂的交叉偶联反应7-8。在这过程中，卤代杂环化合物脱去卤原子后与氟化试剂通过交叉偶联反应得到含氟的杂环化合物。此策略无需预先制备亲核试剂，而是直接使用卤代杂环作为亲电试剂与氟化试剂交叉偶联反应而具有条件温和及原子经济性等特点。如 图4氨基-1，4-萘醌与烯烃的全氟烷基化-烯基化反应 128612 期魏一飞，等 氟烷基化
14、杂环化合物的合成研究进展投稿网址：http：/2016年，NAGASE M等8首次发展了六元杂环化合物的C-4位碳-氢全氟烷基化反应。2021年，MIN Y等9首次通过在对映选择性氟烷基化中利用还原性交叉耦合实现镍催化芳基碘化物的不对称三氟烷基化（图8）。这种新颖的方法具有高效、温和的条件和优异的官能团耐受性等特性，特别是对于含有多种药物和生物活性分子部分的底物同样有用。在研究过程中发现该催化体系对多种杂环能够良好地相容，如吲哚、吡啶和喹啉，且能达到良好至优秀的产率及光学纯度。该策略为手性含氟杂环化合物的合成提供了新思路。3 氟烷基取代杂环参与的交叉偶联反应 该策略需要对杂环化合物预先氟化官能
15、团化，再与另一分子底物进行偶联反应10。该方法能准确合成目标产物，减少不良反应发生（图9）。2020年，ZHANG P B等10建立了一种通过钯催化1，6-烯炔与二氟碘乙酸乙酯和芳基硼酸的芳基二氟烷基化反应来合成二氟烷基化的苯并呋喃，苯并噻吩和吲哚衍生物的方法（图10）。该方案的特点是反应效率高、条件温和、底物范围广，以及官能团耐受性好。通过Fe（OTf）3催化异构化的过程，所 图5磷介导的sp2-sp3偶联用于氮杂苯类的C-H氟烷基化 图6烷基锆茂烯促进的氟烷基杂环合成 图7常见含氟杂环的合成方法 12872022 年赣 南 医 学 院 学 报投稿网址：http：/得产物可以顺利地转化成含氟
16、的苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚。通过控制实验提出该方案可能的反应机理如下：首先，由Pd（）还原生成的Pd（0）与二氟碘乙酸乙酯反应生成Pd（）和二氟烷基自由基D，D攻击芳基硼酸中的碳碳双键形成烷基自由基中间体E，随后环化得到乙烯基自由基F，F或G与钯进一步氧化加成得到烯基钯中间体H，然后中间体H和芳基硼酸在碱的作用下通过金属转移过程生成 图8镍催化芳基卤化物的不对称三氟烷基化 图9常见含氟杂环的合成方法 图10钯催化1，6-烯炔和芳基硼酸的芳基二氟烷基化反应 128812 期魏一飞，等 氟烷基化杂环化合物的合成研究进展投稿网址：http：/Pd（）和芳基络合物I，最后I通过还原消除过程得到产物20。4 烯烃参与的串联环化构建氟烷基杂环 烯烃是一类构建各种复杂分子的常见化学原料，价廉易得。直接以具有碳亲核基团的烯烃作为底物，与各类氟化试剂通过串联环化反应构建含氟杂环化合物，具有简单、高效、步骤经济性和原子经济性等特点。电化学氟烷基化反应避免了使用昂贵、危险和有害的试剂，是一种制备有机氟化合物的环境友好的方法。如2020年，LIN L等11开发了一种用于乙烯基叠氮化物的自由基氟烷基化的无过渡金
