1、第一作者简介:刘雪纯,在读硕士,研究方向:乙肝肝硬化合并肌肉质量减少患者的代谢组学研究。E-mail:SeolSoon 通讯作者:荆雪,博士,主任医师,研究方向:肝硬化。E-mail:doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.01.022肝硬化合并肌少症发病机制的研究进展刘雪纯1,荆雪21.青岛大学第一临床医学院,山东 青岛 266071;2.青岛大学附属医院消化科【摘要】肌少症是指骨骼肌力量和质量的损失和体能的下降。肝硬化作为一种慢性高代谢性疾病,肌少症的发病率为 30%70%。“肝-肌轴”的提出表明了肝脏和肌肉之间能够通过一些介质和代谢通路连接起来,相互影响。本文
2、总结肝硬化合并肌少症发病机制的研究进展。有助于研究肝硬化合并肌少症患者的代谢组学差异,给临床提供营养补充的思路,对减少肌少症的发生、改善肝硬化患者的预后有指导意义。【关键词】肝硬化;肌少症;代谢;氨基酸;肌抑素中图分类号:R575文献标识码:A文章编号:1006-5709(2023)01-0106-04收稿日期:2022-01-11Research progress of pathogenesis of liver cirrhosis complicated with sarcopeniaLIU Xuechun1,JING Xue21.First Clinical Medical Colleg
3、e of Qingdao University,Qingdao 266071;2.Department of Gastroenterology,the Affiliated Hospital of Qingdao University,China【Abstract】Definition of sarcopenia is wasting muscle strength and quality as well as declining physical performance.The incidence of sarcopenia in liver cirrhosis patients is ar
4、ound 30%-70%,it is a common complication.The liver-muscle axis suggested that the liver can be connected with muscle by some medium or metabolism.Some metabolism can influence the synthesis or decomposition of muscle protein,increase muscle strength and physical function.This re-view summarized the
5、progress of pathogenesis of liver cirrhosis with sarcopenia.The study of the metabonomic differences in patients with liver cirrhosis complicated with sarcopenia can guide the nutritional supplement to patients,and reduce the incidence rate of sarcopenia and improve the prognosis of patients with li
6、ver cirrhosis.【Key words】Liver cirrhosis;Sarcopenia;Metabolism;Amino acids;Myostatin终末期肝病(end-stage liver disease,ESLD)泛指各种肝脏损伤导致的肝病晚期阶段,包括肝硬化、肝衰竭和肝癌,ESLD 患者经常出现营养不良。营养不良、虚弱及肌少症,这三个状态是慢性消耗性疾病评价预后与生存率的重要组成部分,严重时会导致患者肝性脑病、感染和术前术后并发症发生的概率上升。根据美国肝病研究学会 2021 年发布的指南来看,营养不良是由于营养摄入的不均衡而对机体、功能和临床结果产生了不良影响1。造
7、成营养不良的原因包括,肝硬化患者的蛋白质、氨基酸、碳水化合物以及脂肪的代谢均处于高分解状态;禁饮食状态,比如消化道出血以及内镜前后的空腹状态也会造成营养不良;感染、细菌性腹膜炎、使用 受体阻滞剂以及饮酒,都会加重营养不良。而且随着肝硬化 Child-Pugh 评分(CTP score)的增加,营养不良的发生率也就越高,CTP-C 的患者,营养不良发生率为 95%2。虚弱是指身体机能的受损,导致机体承受应激的能力下降,脆弱性增加,表现为生活自理能力下降,自 身主观感受 虚 弱,体 质 量 下 降等3。一项纳入了 300 例门诊肝硬化患者的研究,根据临床虚弱量表(CFS4 分为诊断标准)诊断虚弱的
8、发病率为 18%4。而肌少症概念的提出时间并不长,关于肌少症的定义,综合各个国家和地区的指南来看,是指骨骼肌力量和质量的损失和体能的下降,一般分为原发性肌少症,即年龄相关性肌少症,和继发性肌少症,也就是疾病导致的肌少症。可以导致继发性肌少症的疾病一般为慢性消耗性疾病,比如心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、慢性肾病、肝硬化等5。关于肌少症的诊断,不同的国家地区和机构有不同的诊断标准,针对亚洲人群原发性和继发性肌少症的诊断,亚洲肌少症工作组 2019 年版指南6给出了诊断流程,适用于社区、医院和研究机构。根据亚洲肌少症指南的诊断流程,对于慢性消耗性疾病的患者,第一步可测量其握力,若男性握力28
9、kg,女性握力18 kg,则进行第二步,机体活动能力的测定,有三种方法,比如 6 m 步速12 s,或简易体能状况量表9 分,以上 3 条评定标准满足其中 1 条就可以进行最后一601胃肠病学和肝病学杂志2023 年 1 月第 32 卷第 1 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Jan 2023,Vol.32,No.1步,即四肢骨骼肌质量的测定,包括双能 X 线吸收计量法和生物电阻抗分析法两种方法,选用其中一种方法即可。符合诊断流程的患者,则被诊断为肌少症。肝硬化作为一种慢性消耗性疾病,患者肌少症的发病率很高,肝硬化后肌少症是很常见的继发性肌少症,高血氨、饥饿状态、睾酮
10、的下降、生长激素的影响以及慢性炎症的改变,都会导致肌肉质量的下降。一项研究根据日本肝病学会对肌少症的诊断标准,对 300例肝硬化患者随访 3 年测量其握力和骨骼肌面积指数,最终有 99 例(33%)患者被诊断为肌少症,肌少症组死亡率为 34.8%,非肌少症组死亡率为 18.9%,提示肌少症是肝硬化的独立危险因素且与预后相关7。另一项回顾性研究,分析了 149 例肝硬化患者计算机断层扫描(computed tomography,CT)测量的 L3 骨骼肌面积,以此来评定患者是否患有肌少症,并且随访他们的生存率,研究结果显示,有 63%的肝硬化患者被诊断为肌少症,且肌少症患者的 5 年生存率低于非
11、肌少症患者,从而证明肝硬化肌少症的发病率很高,且对于预测肝硬化患者死亡率是有用的8。结合大量研究来看,肝 硬 化 患 者 肌 少 症 的 总 体 发 病 率 为 30%70%9,肌肉质量和功能的下降影响着患者身体的机能,提示着患者的不良预后,肝硬化肌少症患者的生活质量、住院次数、感染风险和肝性脑病的发生率,均高于非肌少症患者。同时,肌少症对免疫系统、神经系统、肠道菌群改变等,也会造成影响。有研究表明,肌肉质量和功能下降的患者,更容易发生肝性脑病,且肌少症患者更容易导致神经认知障碍10-11。由于肝硬化肌少症发病率高,且与预后有相关性,人们正在积极寻找肝脏与肌肉之间的联系,“肝-肌轴”的提出表明
12、了肝脏和肌肉之间能够通过一些介质和代谢通路连接起来,相互影响。肝硬化患者产生肌少症的原因有很多,可能包括摄入减少,吸收不良、代谢改变、肌肉蛋白合成的抑制、高分解状态等。1摄入减少肝硬化患者的进食量通常会减少,能量和蛋白质摄入减少是导致营养不良的最常见原因。肝硬化患者门静脉高压导致胃肠动力受损,腹水的存在会使患者有饱胀感,从而降低食欲。同时,微量元素的摄入减少,导致味觉和嗅觉下降也是患者食欲不振的原因之一12。一项日本的研究纳入了 50 例肝硬化患者,对他们进行饮食的调查,计算骨骼肌质量指数和握力等指标的测定,最终有 15 例被诊断为前肌少症,5 例诊断为肌少症。肌少症组的患者总能量摄入低于非肌
13、少症组,尤其是碳水化合物的摄入明显降低。这可能是由于肝硬化患者通常有厌食症或食欲不振导致的摄入减少,且营养摄入不均衡,处于负能量平衡状态13。2肌肉合成的抑制肌抑素是一种属于转化生长因子(transforming growth factor-,TGF-)家族的细胞因子,它对肌肉合成起到负性调节的作用。目前已经证实,血清中的血氨水平升高会增加肌抑素的表达,导致肌肉重量的减少,肌抑素不仅与肌肉质量相关,同时也被证实了与疾病的预后相关。一项日本的研究纳入了 234 例肝细胞癌肝切除术后的患者,测定他们术前的血清肌抑素水平,并与肝纤维化程度进行对比分析发现,血清肌抑素水平随着肝纤维化的进展而升高,且与
14、疾病预后相关。同时,他 们 还 证 明 了 运 动 可 以 降 低 血 清 肌 抑 素 水平14。另一项预测酒精性肝硬化患者肌抑素水平与肝细胞癌风险的研究结果显示,在 1 077 例酒精性肝硬化患者中,血清肌抑素水平可以作为 5 年内发展为肝细胞癌的独立危险因素15。还有一项纳入了 108例男性和 80 例女性肝硬化患者的研究,他们的研究结果表示,根据 Child-Pugh 评分,肌抑素浓度随着肝病严重程度的恶化而升高。较高的肌抑素浓度是男性和女性肝硬化患者存活率较低的独立预测因素。最后得出血清肌抑素浓度与较低的肌肉质量有关,肌肉质量是通过 CT 上测量腰大肌指数、血清氨浓度、血清白蛋白和支链
15、氨基酸与酪氨酸的比值得出的16。因此,分析肌抑素在肝硬化肌少症与非肌少症患者血清内的水平差异,可以对肝硬化患者的预后进行评估。3肌肉蛋白的分解增加蛋白质在体内通过两条途径分解代谢,外来的蛋白质、膜蛋白和胞内长寿蛋白在溶酶体通过三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)非依赖途径被降解。另一条途径是蛋白质在蛋白酶体通过 ATP 依赖途径被降解,此途径需要泛素的参与,肌肉蛋白就是通过泛素-蛋白酶体途径代谢的17。泛素是一种由 76 个氨基酸组成的小分子蛋白质,它可以标记异常蛋白、短寿蛋白在蛋白酶体中降解。当肝病患者病程进展至肝硬化阶段后,会逐渐出现门脉高压、蛋白质-能量营养
16、不良和饥饿、分解代谢过盛、支链氨基酸和糖原储存减少、炎性物质增加等问题,这些都会影响泛素-蛋白酶体降解,从而导致肌肉蛋白质水解增加,多个方面共同导致肌肉减少18。4高代谢状态肝硬化患者处于一种高代谢状态,蛋白质-能量营养不良(protein-energy malnutrition,PEM)是肝硬化患者常见的营养不良形式。有研究表明,即使是短期禁食,肝硬化患者的饥饿和高代谢也会导致营养不良和肌肉减少19。并且肝糖原的储存有限,禁食 10 h后就可以将肝糖原消耗殆尽,因此,需要利用体内的蛋701胃肠病学和肝病学杂志2023 年 1 月第 32 卷第 1 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Jan 2023,Vol.32,No.1白质、氨基酸和脂肪进行糖异生。人体内的蛋白质每天有 1%2%被降解,主要是骨骼肌中的蛋白质。蛋白质代谢产生的氨基酸,70%80%又被利用合成新的蛋白质。在体内循环利用的氨基酸,总称为氨基酸代谢库,包括蛋白质消化吸收的氨基酸(外源性氨基酸),体内组织蛋白质降解产生的氨基酸及体内合成的非必需氨基酸(内源性氨基酸)。其中,骨骼肌中的氨基酸占总代谢库
