1、重度哮喘的多维评估张庆，王刚，：基金项目：国家自然科学基金国际（地区）合作重点项目（）；国家自然科学基金项目（）；四川省科技厅项目（）；成都市科技局项目（）作者单位：四川 成都，四川大学华西医院呼吸与危重症医学科 呼吸疾病临床医学研究中心 四川 成都，四川大学教育部疾病分子网络前沿科学中心肺免疫炎症研究室通信作者：王刚，：支气管哮喘（简称哮喘）是以多变的呼吸道症状和可逆性气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病，主要表现为咳嗽、喘息、胸闷、呼吸困难等。根据 年一项中国哮喘人群横断面调查研究显示，中国成人（岁）哮喘的总患病率为.，其中.的哮喘患者未得到临床控制，重度哮喘的比例约为.。持续的哮喘症状不仅影
2、响患者的日常生活质量，增加家庭经济支出，而且给医疗保健系统带来了沉重负担，其中重度哮喘的医疗支出占据了高达 的哮喘经济成本。既往哮喘死亡病例的回顾性分析发现，大多数重度哮喘患者临床控制不佳的原因与哮喘共病或诱发因素有关，即在治疗过程中对重度哮喘的认识不足所致。因此，系统全面的评估对于哮喘治疗方案的制定和临床预后的改善尤为重要。本文主要围绕重度哮喘患者的临床特点，从诊断、气道病理、共病、危险因素、自我管理等方面进行多维度评估（，），识别哮喘患者可干预的疾病特征，旨在为临床医师提供重度哮喘诊治相关的重要信息，进而改善患者的病情控制，减少哮喘急性发作。一、评估对象根据全球哮喘防治倡议（，）推荐，使用
3、大剂量吸入性糖皮质激素联合第二种控制性药物的治疗仍未控制或需要全身性糖皮质激素才能维持控制的重度哮喘患者为主要接受评估的对象。或临床病情复杂、疾病负担大、预计可从评估中获益的哮喘患者，亦可进入多维评估。二、评估领域重度哮喘的治疗因疾病的异质性以及多种共病和危险因素的影响而变得复杂，需要多维评估和积极干预，否则可能会导致较差的临床结局。重度哮喘的多维评估最早由 等提出，评估包括肺气道、肺外共病及行为 危险因素三个关键领域。其中，肺 气道领域主要涉及哮喘的诊断、气道病理生理、疾病严重程度、哮喘表型等方面，气道病理和哮喘表型的识别反映了疾病内型与临床表现的因果关系，同时为气道疾病提供精准的干预靶点。
4、肺外共病是影响哮喘控制和生活质量的一系列并存疾病，包括上气道疾病、心血管疾病、代谢性疾病、精神心理疾病等。当哮喘缺如或哮喘症状较轻时，这些共病会模拟和加重哮喘相关表现，导致药物过度使用和医疗成本增加。同时，许多共病亦可通过共同的炎症通路或神经反射机制增加气道高反应性和炎症，造成哮喘症状恶化及肺功能损害。此外，共病亦会影响哮喘患者的用药依从性和自我管理，例如广泛性焦虑症、严重抑郁等。研究表明，共病的积极干预有助于改善哮喘预后和减轻疾病的整体负担，故肺外共病的诊断与评估是多维评估的重要组成部分。在行为 危险因素领域，哮喘急性加重的触发因素和患者自我管理行为亦是造成疾病严重性的重要原因。这些行为 危
5、险因素包括年龄、性别、社会经济地位、空气污染、多个吸入装置使用、食物过敏 真菌致敏或香烟烟雾暴露等，确定患者的触发因素并实施精准的管理策略有利于改善哮喘控制。因此，需要应用多维评估来识别特定的危险因素和评价患者的管理技能，以便进行个体化干预，进而改善哮喘的临床症状并降低远期的急性发作风险。三、评估方法 明确诊断首先，重度哮喘治疗的前提是要明确诊断，以避免误诊、过度诊断等。年 指南指出，重度哮喘是指尽管使用了大剂量吸入糖皮质激素联合长效 受体激动剂（，）仍未得到控制的哮临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期喘，或需要高剂量 才能防止其“失控”的哮喘。哮喘专科医生需要结合患者的症状、诱因及相关辅助检查
6、结果来综合判断，并通过支气管激发试验、支气管舒张试验或昼夜呼气峰值流速（，）变异率进一步确诊。有些哮喘患者的临床症状不典型，仅表现为咳嗽、胸闷等，或经治疗后原有的典型症状消失，此时患者的既往病史和肺功能结果对于哮喘的诊断具有重要价值。其次，多数呼吸系统疾病的临床表现与重度哮喘的症状存在部分重叠，容易误判为重度哮喘而予以抗哮喘治疗，造成重度哮喘的误诊率升高，这亦是临床上部分“重度哮喘”患者激素治疗反应欠佳的原因之一。常见的疾病有鼻炎、鼻窦炎、声带功能障碍、胃食管反流病、支气管扩张症、慢性阻塞性肺病等，临床医生应根据每种疾病的临床特点和影像学表现进行鉴别，有时还需要诊断性治疗进一步明确。最后，重度
7、哮喘是一种排除性诊断，在国际指南中，只有在排除替代诊断和优化危险因素后哮喘仍未控制的情况下才能诊断为重度哮喘，这要求将重度哮喘与难治性哮喘进行明确区分。难治性哮喘是在进行最佳治疗或管理潜在混杂因素和共病后，临床控制水平得到改善的哮喘，而重度哮喘是使用了目前最佳治疗方法仍未控制的哮喘，二者的临床结局不同，哮喘的治疗及后续的管理评估亦不尽相同。在确诊难治性哮喘的前提下，需要对用药依从性、药物吸入技术、危险因素及共病等进行综合管理，如最优化治疗情况下哮喘仍未控制，则诊断为重度哮喘。疾病严重程度评估 指南建议，哮喘的严重程度应根据控制症状和减少急性发作频率所需的治疗水平来确定，哮喘的症状控制越差，治疗
8、级别越高，则表明哮喘病情越严重，可分别从肺功能、哮喘控制情况及当前治疗水平三个方面进行综合评估。（）肺功能评估哮喘的肺功能评估包括与气道炎症病理相关的多项内容，如应用肺活量计测定吸入支气管扩张剂后的反应性和评价气流受限是否可逆。通常轻中度哮喘的气道阻塞通过吸入糖皮质激素和支气管扩张剂治疗后可得到明显改善，此为可逆性气流受限。随着病程延长和哮喘严重程度的增加，重度哮喘患者往往会出现固定气流受限（，且 低于正常值下限或.），同时对糖皮质激素治疗反应下降，这提示哮喘患者发生了不可逆的气道结构改变即气道重塑，需要临床医生积极寻找相关诱因并尝试新的治疗方法如生物制剂、支气管热成形术等。（）哮喘控制评估哮
9、喘症状的良好控制在一定程度上代表了临床病情的缓解，目前广泛应用于哮喘控制水平评估的包括哮喘控制测试（，）和哮喘控制问卷（，）。主要评估了过去 周内的哮喘症状、日常生活质量及急性发作情况，总分从 分（控制较差）到 分（完全控制），则是基于患者自我报告的症状来评估哮喘控制的有效工具。两种问卷设计的问题简单易懂，评估方便，一般根据临床实际情况选择合适的问卷来评价患者近期的哮喘控制水平。（）当前治疗水平评估哮喘的用药方案是根据患者的病情严重程度和药物治疗反应来制定的，旨在通过当前的治疗水平达到并长期维持良好的哮喘控制。根据 指南的哮喘治疗推荐，我们可以将哮喘患者分为轻、中、重度三类。接受 治疗级别的为
10、轻度哮喘，接受 治疗级别的为中度哮喘，接受 或更高级别治疗才能控制病情或治疗降级后出现哮喘恶化的为重度哮喘。哮喘表型评估重度哮喘是一种由多种气道炎症介导的异质性疾病，识别不同的哮喘表型是个体化用药的第一步。重度哮喘可根据临床特征、气流阻塞类型、气道炎症水平和胸部 进行表型分类，包括临床表型、炎症表型、分子表型和影像学表型（表）。传统意义上，哮喘患者的临床表型可通过性别、哮喘发病年龄、体质指数、特应性、肺功能等分为早发性过敏性哮喘、迟发性持续嗜酸性哮喘、持续气流受限性哮喘和肥胖相关性哮喘。然而，基于个体特征预定义的表型分类是主观的，无法实现不同患者之间的直接比较。气道炎症是哮喘相关临床症状的病理
11、基础，涉及一系列炎症细胞的活化及促炎细胞因子的释放。持续性炎症细胞浸润可引起气道结构改变和肺功能下降，一般可通过诱导痰、支气管肺泡灌洗液或经支气管壁活检标本中的炎症细胞分类及计数来识别和评估。重度哮喘的气道炎症表型常根据诱 导 痰 细 胞 计 数 分 为 嗜 酸 性 粒 细 胞 炎 症、中性粒细胞炎症、混合细胞性炎症及寡细胞性炎临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期表 重度哮喘的表型分类及临床特征哮喘表型分类临床及病理特征临床表型早发过敏性哮喘哮喘发病年龄早，具有特应性背景和高 水平迟发性持续嗜酸性哮喘哮喘发病年龄晚，痰 血嗜酸性粒细胞计数升高持续气流受限性哮喘吸入支气管扩张剂后 肥胖相关性哮喘体
12、质指数，激素敏感性下降，哮喘控制不佳影像学表型通气缺陷肺部影像学表现为局部区域的气道阻塞造成通气障碍粘液栓气道粘液分泌过多导致粘液栓形成和慢性气流阻塞气道炎症表型嗜酸性粒细胞性哮喘痰嗜酸性粒细胞且中性粒细胞 中性粒细胞性哮喘痰嗜酸性粒细胞 且中性粒细胞混合细胞性哮喘痰嗜酸性粒细胞且中性粒细胞寡细胞性哮喘痰嗜酸性粒细胞 且中性粒细胞 分子表型 型哮喘痰嗜酸性粒细胞计数或血嗜酸性粒细胞计数 或 ，激素治疗良好非 型哮喘缺乏 型炎症标志物，激素治疗抵抗症。鉴于痰诱导耗时长、缺乏标准化且存在 的失败率，支气管肺泡灌洗为有创操作、可接受度低，限制了此类技术在气道炎症相关病理评估中的应用。近年人们倾向于应
13、用非侵入性替代标志物，如血嗜酸粒细胞计数、呼出气一氧化氮（）、血清骨膜素等来识别气道炎症表型。这些生物标志物是将哮喘气道病理与疾病表型关联的关键指标，监测其临床水平变化有助于个体化治疗方案的制定，并预测哪些哮喘表型最有可能从后续治疗中获益。根据生物标志物水平，哮喘可分为（）型炎症和非 型炎症，型哮喘的典型生物标志物包括气道或外周血嗜酸性粒细胞计数、血清骨膜蛋白、血清特异性 水平等，而非 哮喘的病理机制涉及 细胞、细胞和中性粒细胞，其中、及几丁质酶样蛋白（）等表达增加。新近研究发现，有.的哮喘患者存在表型重叠，即同一哮喘患者可同时存在多种表型特征，哮喘表型重叠的数量与气道炎症强度及频繁急性发作显
14、著相关。与单纯 炎症表型患者相比，和非 混合炎症表型的生物标志物水平更高，气道阻塞更严重，哮喘症状控制和日常生活质量更差，因此了解哮喘表型的重叠程度对临床治疗决策的制定具有重要的指导意义。激素治疗反应性评估激素治疗反应性指的是哮喘患者在使用激素后，增加。重度哮喘患者使用了大剂量糖皮质激素而临床症状仍未控制的现象称为激素治疗反应受损。在以症状为导向的重度哮喘治疗中，通过增加激素剂量以控制症状和减少恶化的方案存在一定局限性，因为激素抵抗性哮喘在大剂量激素治疗下可能几乎无效，同时激素相关副作用的风险增加，故在对重度哮喘患者进行糖皮质激素治疗之前，治疗反应性的评估显得尤为重要。激素治疗反应性可从多个方
15、面进行评估，如肺功能变化、症状评分及气道炎症标志物等。其中，生物标志物水平可作为预测治疗反应的良好指标，包括痰嗜酸性粒细胞计数、痰中性粒细胞计数、肥大细胞亚型鉴定、组蛋白去乙酰化酶（）、骨膜蛋白（）等。以嗜酸性粒细胞增多为主的高 型气道炎症通常对激素敏感，治疗反应性好，但以中性粒细胞增多为主的非 型炎症则倾向于激素治疗抵抗。此外，等研究发现，重度难治性哮喘患者的 淋巴细胞和暴露于 和 的外周血单核细胞（）对糖皮质激素诱导的细胞周期阻滞和凋亡具有抵抗作用，在治疗方面亦表现出激素不敏感。药物使用情况评估（）用药依从性评估用药依从性是指患者按照医生制定的治疗方案进行正确的药物服用并长期坚持治疗的行为
16、。用药依从性不佳是哮喘治疗过程中的常见问题，据既往研究估计，只有不到 的成人哮喘患者遵守治疗建议且坚持使用哮喘药物。同时，较差的依从性与哮喘未来的频繁急性加重有关，而提高患者的坚持用药行为有助于改善疾病的临床症状和远期预后。因此，用药依从性的识别与评估是重度哮喘系统管理的重要步骤。影响哮喘患者依从性的因素很多，如哮喘发病年龄、疾病认识不足、治疗方案复杂、社会经济能力低下等均可导致依从性下降。对于用药依从性的评估分为主观和客观两类方法，主观方法包括患者访临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期谈、用药日记、药片计数、问卷调查以及患者的自我报告，其中可通过药物持有率（）的计算对用药依从性进行量化，.的患者被认为具有较差的依从性。主观评估简便易行，易于推广，但存在不可避免的回忆偏倚，对依从性的判断往往被高估。近年来开展的更为客观的方法主要有智能电子吸入设备使用监测、血药浓度或药物的新陈代谢测定等，但由于技术难度大，费用高，检验结果受多方面因素影响，临床难以普及。目前针对用药依从性评估没有统一的最佳标准，在临床中可以使用组合的方式进行综合评估，明确治疗效果不佳的原因，对于依从性差者予以针对性干预，从
