1、医学综述中医药诱导肿瘤细胞铁死亡的研究进展基金项目:右江民族医学院校级科研课题(yy2019ky017)作者简介:邓晰文，女，医师，医学学士，在读硕士研究生，研究方向:肿瘤学。E-mail:1678355943 qqcom通信作者:张康。E-mail:zlk2827120 126com 本文引用格式 邓晰文，张康，赵静静，等中医药诱导肿瘤细胞铁死亡的研究进展 J 右江医学，2023，51(1):83-87邓晰文1，张康2，赵静静1，霍栋杰1(1右江民族医学院研究生学院，广西百色 533000;2右江民族医学院附属梧州医院暨梧州市人民医院肿瘤科，广西梧州 543000)【关键词】中医药;肿瘤;铁
2、死亡;GPX4中图分类号:7357文献标志码:ADOI:103969/jissn1003-1383202301014随着医学技术的创新和发展，当前临床上针对肿瘤多采取手术、化疗、放疗、靶向治疗、生物免疫治疗和中医药治疗等多种方式联合的综合治疗模式。铁死亡是一种新型的铁依赖性脂质过氧化物蓄积诱导的调节性细胞死亡形式，其在形态学、遗传学和分子生物学等方面都不同于其他细胞程序性死亡方式，如凋亡、自噬和坏死等。铁死亡与肿瘤的关系极为密切。中医药在肿瘤的防治过程中具有多靶点、多通路的独特优势，在诱导铁死亡中有一定的疗效及价值，本文总结了铁死亡的定义、参与铁死亡调控的重要因子以及铁死亡与肿瘤的关系，为中医
3、药用于肿瘤铁死亡靶点治疗提供了理论依据与研究思路。1铁死亡的定义细胞死亡是生命现象不可逆转地停止和生命的结束，迄今人们已经发现许多程序性细胞死亡方式，如凋亡、坏死、自噬及焦亡等，而细胞死亡是正常发育、维持体内平衡、预防癌症及其他过度增殖性疾病的关键。DIXON 等1 在 2012 年发现非凋亡方式的细胞死亡可能有助于某些肿瘤细胞被选择性消除或在特定的病理状态下被激活，erastin 作为致癌 AS选择性致死小分子，触发了一种铁依赖性脂质过氧化产物和活性氧累积所致的细胞调节性死亡方式，即铁死亡。铁死亡依赖细胞内的铁，但不依赖其他金属，且在细胞形态、生化及遗传方面与细胞凋亡、坏死和自噬等死亡形式不
4、同。2GPX4 在调控铁死亡中的作用目前公认且报道最多的调控铁死亡敏感相关基因包括:GPX4、SL3、P53、FSP1、SLC7A11、GLS2 等，其中，GPX4(glutathione peroxidase 4)作为一种抗氧化酶，同时是人类基因组 17 中含有硒代半胱氨酸的25 种蛋白质之一，GPX4 蛋白也是人体重要脂质修复酶之一，对脂质信使分子的产生发挥重要作用，通过把脂质过氧化物(lipid peroxides)转变成无毒脂质来抵抗铁和氧依赖性脂质过氧化2。正常情况下，脂肪酸氢过氧化物可以通过 GPX4 介导转化成脂肪酸醇。当 GPX4 失活时，累积的脂肪酸氢过氧化物将在铁介导的芬顿
5、反应中催化为脂质过氧自由基，直接驱动因 System XC-抑制而介导的铁死亡3。研究发现:在铁死亡过程中，GPX4 是诱发铁死亡的核心调节剂，铁依赖性脂质过氧化反应起着关键的作用4，研究证明敲除 GPX4 基因会导致细胞发生铁死亡。铁死亡过程伴有活性氧(reactive oxygen spe-cies，OS)累积和脂质过氧化水平升高，在抗氧化作用下 GPX4 可减少细胞内 OS 的蓄积，使细胞对铁死亡敏感性降低，GPX4 的活性影响铁死亡的发生，GPX4 在调控铁死亡中起很重要的作用5-6。3铁死亡与肿瘤治疗的关系铁死亡与肿瘤的发生、发展相关，触发铁死亡途径能抑制癌细胞的增殖。铁死亡对于杀死
6、和抑制癌细胞生长起着至关重要的作用。WU 等7 发现索拉38右江医学 2023 年第 51 卷第 1 期Chinese Youjiang Medical Journal 2023，Vol51 No1非尼抑制 System XC-，从而引发铁死亡，阻止肿瘤内新生血管的生成，抑制肝癌细胞的增殖，降低肝癌的术后复发率，提高晚期肝癌患者的生存率。维生素C 作用于结直肠癌细胞，可以通过促进 OS 的产生和干扰细胞的铁代谢来诱导癌细胞铁死亡，与西妥昔单抗联用发挥协同抗肿瘤作用8。YANG 等9 在研究肾癌细胞时发现 GSH-GPX4 在肿瘤细胞铁死亡中起到主要的调节作用，并发现 erastin 以消耗谷胱
7、甘肽(glutathione，GSH)的方式灭活 GSH-GPX4，促使肾癌细胞铁死亡，而 SL3 则是直接抑制 GSH-GPX4 致肾癌细胞铁死亡。以上研究表明铁死亡对抑制肿瘤发挥至关重要的作用，因此诱导铁死亡具有抗癌潜力。一些化疗药物，如顺铂、阿糖胞苷/ara-C、阿霉素、替莫唑胺等，与铁死亡诱导剂 erastin 联合应用时，其抗肿瘤活性具有显著的协同作用，预后明显优于单纯的传统化疗10。GUO 等11 发现，铁死亡诱导剂 erastin 通过抑制 System XC-的功能，导致 GSH 耗竭和 GPX4 失活，引发铁死亡，联合顺铂可产生显著的协同抗肿瘤效应，抑制肺癌细胞的增殖。同时铁
8、死亡还具有逆转化疗耐药、协同免疫疗法等优势，例如小分子化合物诱发的铁死亡对肿瘤生长具有强烈的抑制作用，提高化疗药物的敏感性。维生素 C 在结直肠癌的治疗中，可延缓癌细胞对西妥昔单抗获得性耐药的出现8。在免疫治疗中被激活的 CD8+T 细胞通过释放 IFN、下调 SLC7A11 和SLC3A2 的表达，抑制 System XC-的活性，诱发肿瘤细胞铁死亡，而铁死亡又能协同增强 T 细胞介导的抗肿瘤作用12。细胞铁死亡后可释放炎性因子，募集免疫细胞，其免疫原性进一步增强免疫系统的活跃度。靶向肿瘤铁死亡相关的代谢可能会提高癌症免疫治疗的疗效。4中医药具有诱导肿瘤细胞铁死亡的作用癌症已被世界卫生组织列
9、为全球第 2 大死亡原因，癌症的发病例数和死亡例数呈逐年上升趋势13。近年来的深入研究显示多种来源的中医药具有广泛的抗肿瘤活性，因增效减毒、耐药性好、延长生存时间、提高生活质量等优势成为其抗肿瘤的独特之处。对于中医药及其活性成分诱导肿瘤细胞铁死亡的研究正如火如荼开展中，也取得了空前的进展。中医药及其活性成分主要通过 GSH/GPX4、调节铁相关蛋白、脂质代谢调控机制、调节特定的信号通路等途径起到有效抑制肿瘤细胞的增殖，诱发铁死亡的作用。在中医药里很多药物通过诱导铁死亡而达到抑制或杀死肿瘤细胞的目的，以下对不同的中医药诱导肿瘤细胞铁死亡的作用进行阐述。4141中医中医药药诱诱导导消消化化系统系统
10、肿瘤铁死亡肿瘤铁死亡的作用的作用张学松等14 研究证明荜茇酰胺作用于胃癌细胞 HGC-27，使活性氧(OS)、丙二醛(MDA)的表达水平显著上调，GPX4、System XC-的表达下调，与进一步促进铁死亡有关，这是荜茇酰胺抗肿瘤的作用机理之一。GAO等15 研究发现中华猕猴桃(actinidia chinensis planch，ACP)作用于胃癌细胞HGC-27 主要是通过抑制GPX4和 SLC7A11、增加 OS 的蓄积，诱发铁死亡。ZHANG等16 研究发现冬凌草甲素(Oridonin，Ori)作用于食管癌 TE1 细胞，通过抑制-谷氨酰转肽酶1(gamma-glu-tamyl tra
11、nspeptidase 1，GGT1)的活性，或与半胱氨酸共价结合形成 Ori-Cys 复合物，阻碍 GGT1 与半胱氨酸结合形成 GSH，抑制-谷氨酰循环，显著降低 GPX4酶活性，引发铁死亡。-榄香烯(-elemene)是从中药姜黄中提取的活性化合物，另有研究证实-榄香烯与西妥昔单抗联用可诱导 KAS 突变的结直肠细胞铁死亡，并通过调节上皮间质转化(epithelial-mesen-chymal transition，EMT)抑制肿瘤转移，其作用机制主要有诱导 OS 积累、GSH 消耗、脂质过氧化、上调血红素加氧酶 1(hemeoxygenase1，HO-1)和转铁蛋白(transferr
12、in，TF)，下调如 GPX4、SLC7A11、谷氨酰胺酶(glutaminase)和 SLC40A1 等 铁 死 亡 的 负 调 控 因子17。费伟东等18 的实验发现，双氢青蒿素在肝癌细胞 HepG2 内通过发生芬顿样反应使癌细胞内的OS 增加，并降低 GSH 和 GPX4 的表达而促使癌细胞铁死亡，外源性铁可加速双氢青蒿素的芬顿样反应，进而加快癌细胞裂解。LI 等19 研究发现半枝莲(scutellaria barbata，Sbarbata)作用于肝细胞癌显著降低了脂质 OS 代谢相关基因 GPX4 和 SLC7A11 中抗铁死亡的 mNA 和蛋白质表达水平，且显著增加了铁过氧化相关基因
13、 IEB2 和 CoA 代谢相关基因 ACSL4的 mNA 表达水平，Sbarbata 通过促进铁过氧化和脂质 OS 代谢诱导肝细胞癌细胞的铁死亡。4242中医中医药药诱诱导导呼吸呼吸系统系统肿瘤铁死亡肿瘤铁死亡的作用的作用隐丹参酮(cryptotanshinone，CTS)是中药丹参的有效成分，可改变铁死亡相关基因的表达，如引起肺癌细胞A549 的 HSPB1 和 GPX4 的 mNA 表达上调，使顺铂耐药 A549/DDP 细胞 TF1 和 IEB2 的 mNA 表达增高等，抑制肺癌细胞 A549 的增殖20。槐耳发酵后热水提取物槐耳清膏能够抑制人非小细胞肺癌NCI-H1299 细胞增殖和
14、迁移能力，增加 NCI-H129948右江医学 2023 年第 51 卷第 1 期Chinese Youjiang Medical Journal 2023，Vol51 No1细胞内 OS 的含量从而诱导细胞铁死亡21。WU等22 研究发现从丹参中提取的化合物二氢异丹参酮 I(dihydroisotanshinone，DT)通过抑制 GPX4 的表达，降低 GSH 含量和 GPX 活性，引起 MDA、OS 水平增高，触发肺癌 A549 细胞和 H460 细胞铁死亡。CHEN 等23 首次证明毛蕊花素通过下调 GSH、GPX4、离子转运调节类似蛋白(CHAC2)、SLC7A11和谷氨酰胺酶水平，
15、上调 OS、MDA、HO-1 和转铁蛋白水平，激活钙调蛋白，引起 Ca2+和 Fe2+浓度升高，在肺癌细胞中诱导铁死亡和抑制迁移来发挥其抗癌活性。生姜中6-姜酚作用于肺癌 A549 细胞，通过下调 GPX4、泛素特异性蛋白酶 14(USP14)、FTH1 和ATF4 的表达，上调 OS 和铁离子浓度，增强自噬依赖性铁死亡，6-姜酚可能是一种有效治疗肺癌的天然药物24。4343中医中医药药诱诱导导生生殖殖系统系统肿瘤铁死亡肿瘤铁死亡的作用的作用GEENSHIELDS 等25 研究发现青蒿琥酯(AT)处理过的卵巢癌细胞中 OS 水平增高，导致卵巢癌细胞铁死亡，OS 依赖性细胞周期停滞发生在 G2/
16、M期，而 OS 非依赖性细胞周期停滞发生在 G1 期，取决于卵巢癌细胞暴露于其中的 AT 浓度，卵巢癌细胞暴露于更高浓度的 AT 会导致 OS 依赖性 DNA损伤和 细 胞 死 亡。熊 果 酸 作 用 于 卵 巢 癌 细 胞OVCA3，通过上调 COX-2、FTH1 表达，且增强 JNK/p53 信号表达降低 GSH 水平、超氧化物歧化酶(su-peroxide dismutase，SOD)活性，增加 MDA 浓度，下调SLC7A11、GPX4 表 达，诱 导 OVCA-3 细 胞 铁 死亡26。齐墩果酸通过促进铁和 OS、MDA 的积累，上调 ACSL4 的表达，降低 GSH 的含量及 GPX4 的表达，促进宫颈癌 Hela 细胞铁死亡27。4444其其他他WANG 等28 研究发现土槿皮乙酸(pseudolaric acid B，PAB)可通过上调转铁蛋白受体来改善细胞内铁，增加铁离子的浓度，进而启动NOX4 介导的脂质过氧化;也可通过上调 P53 介导的 System XC-途径消耗细胞内 GSH，加剧了脂质过氧化物的积累，引发胶质瘤细胞的铁死亡。HUANG等29 研究证实葫芦素
