1、康弘医药研究重复抗 治疗对 患者玻璃体黄斑界面的影响及其危险因素韩方媛，赵儒意，金 昕，崔月玲，谭 薇，张 英引用：韩方媛，赵儒意，金昕，等 重复抗 治疗对 患者玻璃体黄斑界面的影响及其危险因素 国际眼科杂志；（）：基金项目：遵义市科技计划项目遵市科合社字（）号作者单位：（）中国贵州省遵义市，遵义医科大学第三附属医院 遵义市第一人民医院作者简介：韩方媛，毕业于遵义医科大学，硕士，主治医师，研究方向：玻璃体视网膜疾病。通讯作者：张英，毕业于遵义医科大学，硕士，副主任医师，科主任，研究方向：玻璃体视网膜疾病 收稿日期：修回日期：摘要目的：探讨糖尿病性黄斑水肿（）患者重复接受玻璃体腔注射抗血管内皮生
2、长因子（）治疗对玻璃体黄斑界面（）的影响及其相关危险因素。方法：回顾性分析 于遵义市第一人民医院眼科接受玻璃体腔注射康柏西普治疗（）的 患者 例 眼的临床资料。比较发生 改变（改变组，例 眼）和未发生 改变（无改变组，例 眼）的 患 者 治 疗 前 后 最 佳 矫 正 视 力（）、中央视网膜厚度（）、中心凹下脉络膜厚度（）情况，并分析发生 改变的危险因素。结果：纳入患者平均随访，平均接受抗 治疗 次，且 改变组患者玻璃体腔注射次数多于 无改变组（次 次，）。末次随访时，与治疗前相比，两组患者治疗后 均显著改善（均），而 均无明显变化（均），无改变组患者 显著减小（），但 改变组患者 未见明显变
3、化（）。回归分析结果显示，治疗前 是 改变的危险因素（，）。结论：患者反复玻璃体腔注射抗 药物过程中可能发生 改变，治疗前 越差的患者 发生改变的风险越高，且 改变的患者对抗 治疗反应欠佳。关键词：糖尿病性黄斑水肿（）；玻璃体黄斑界面；血管内皮生长因子（）；康柏西普；光学相干断层扫描：，：（）；，：；，：（）（）（）：（）（）（）（）（），（），（），：，（，），（），（）（国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 ：电话：电子信箱：），（）（，）：，：（）；（）；：，（）；（）：引言糖尿病性黄斑水肿（，）是糖尿病视网膜病变（，）患者视力丧失最常见的原因。既往视网膜激光光凝一直是 的标准治疗方法，其
4、机制主要是破坏视网膜色素上皮（，）细胞及光感受器复合体，既可以使其瘢痕化从而减少视网膜的耗氧，改善视网膜的缺氧状态，抑制视网膜新生血管的形成，促进视网膜新生血管的消退，也可以降低血视网膜外屏障的厚度，增加脉络膜向视网膜的供氧，防止视力严重丧失。目前，玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（，）药物如康柏西普、雷珠单抗等是治疗，改善患者视力的最有效的治疗方法之一。然而随着近年抗 治疗 的临床实践越来越流行，其可能增加的眼部并发症也成为了研究热点。其中，玻璃体黄斑界面异常（，）是眼部手术中最常见的并发症之一。根据“国际玻璃体黄斑牵引研究组”定义，将玻璃体黄斑 界 面 疾 病 分 为 类：（）玻 璃 体 黄
5、 斑 粘 连（，）：玻璃体与视网膜内部的局灶性或广泛粘连，无异常视网膜的改变；（）玻璃体黄斑牵引（，）：玻璃体与视网膜内部的局灶性或广泛粘连，视网膜异常改变；（）全层黄斑裂孔（，）。的特征是皮质玻璃体高于视网膜表面，玻璃体仍然附着在视网膜中央凹半径 范围内，部分玻璃体视网膜分离，玻璃体与视网膜内表面的角度为锐角。根据光学相干断层扫描（，）图像上玻璃体与黄斑部黏附的直径大小将 分 为 局 灶 型（）和 广 泛 型（）。此外，玻璃体后脱离（，）是 玻 璃 体 黄 斑 界 面（，）最常发生的生理病理改变，表现为玻璃体后界膜与视网膜黄斑无黏附。黄斑前膜（，）是以邻近或贴覆在黄斑前、较玻璃体后界膜厚且反
6、射性强的组织。眼部手术如白内障摘除、视网膜脱离修复手术、视网膜激光光凝等均与 的形成有关。是指黄斑部视网膜内界膜至感光细胞层发生的视网膜神经上皮层全层组织缺损。由于 通常是慢性发病过程，且 常常复发，需要反复行玻璃体腔注射抗 药物，以维持并达到抑制黄斑水肿的作用。然而长期、反复的玻璃体腔注射可能会对 产生不利影响，即可能导致 的发生或发展。本研究回顾性分析经玻璃体腔注射抗 药物康柏西普治疗 次及以上的 患者 例 眼 的改变情况及其影响因素，观察 改变对抗 治疗效果的影响，现报道如下。对象和方法 对象选取 于遵义市第一人民医院眼科接受玻璃体腔注射康柏西普治疗的 患者 例 眼。纳入标准：（）经眼底
7、镜检查发现有黄斑水肿，眼底荧光素血管造影（，）检查有晚期黄斑渗漏，检查中央视网膜厚度（，）或黄斑区视网膜囊性改变，首次诊断为 的患者；（）接受玻璃体腔注射康柏西普治疗 次及以上；（）定期随访 及以上。排除标准：（）抗 治疗前或随访中有玻璃体出血的患者；（）治疗前或随访中接受玻璃体切除术的患者；（）治疗前或随访中接受玻璃体腔注射皮质类固醇治疗的患者；（）伴随其他眼部疾病如葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性或视网膜血管闭塞等。本研究遵循赫尔辛基宣言，并通过遵义市第一人民医院伦理委员会审查。所有患者均对治疗方案知情同意并签署知情同意书。方法 所有患者玻璃体腔注射抗 药物治疗均采用 方案，当 或新发微动脉瘤
8、、视网膜新生血管时接受重复治疗。玻璃体腔注射均按照标准的无菌手术操作流程进行。每次玻璃体腔注射后，进行随访，接受最佳矫正视力（，）、眼压、裂隙灯、检查。记录为最小分辨角对 数（，）视力。采用增强深度成像模式，测量双眼 和中心凹下脉络膜厚度（，），检查 情况。的测量值界定为中心凹处视网膜色素上皮外界与脉络膜巩膜交界的垂直距离，由 位医师独立测量后取平均值。诊断标准：检查的 条对角线扫描中至少有 条检测到 或 等改变，且与之前的眼科检查、眼底照片或 检查中描述的特征性表现相关。随访期间，记录纳入患者玻璃体腔注射次数及并发症发生情况。统计学分析：采用统计学软件 分析。符合正态分布的计量资料以?表示，
9、两组间比较采用独立样本 检验；计数资料两组间比较采用检验。改变的危险因素采用逐步多元 回归进行分析。检验水准。，：结果 纳入患者基本情况本研究纳入患者 例 眼，其中男 例，女 例；平均年龄 岁；平均空腹血糖 ，空腹血糖 的患者 例（）；平均糖化血红蛋白（），糖化血红蛋白的患者 例（）；平均接受玻璃体腔注射 次。平均随访，治疗前 为，末 次 随 访 为 ；治 疗 前 为，末次随访 为；治疗前 为，末次随访 为。与治疗前相比，末次随访时纳入患者 显著改善（，），和 改善不显著（、，、）。纳入患者 改变情况 随访期间，纳入患者中 例 眼发生了 改变，其中 眼发生了（图、）；眼由正常 发展为 或由广泛
10、性 发展为局限性（图、）；眼由正常 或 发展为（图、）；未发现发生 和 者。根据 是否发生改变将纳入患者分为 无改变组（例 眼）和 改变组（例 眼），两组患者治疗前 差异有统计学意义（，），见表。末次随访时，两组患者 均较治疗前显著改善（无改变组：，；改变组：，）；无改变组 较治疗前显著降低（，），而 改变组 无明显改善（，）；两组患者 均较治疗前无显著改善（无改变组：，；改变组：，），见图。改变的危险因素分析 以 改变为应变量，将年龄、性别、高血 压、白 内 障 手 术 史 及 治 疗 前、作为自变量，采用向前法筛选自变量进行 回归分析，结果显示，治疗前 是导致 改变的危险因素（，），见表。
11、纳入患者抗 治疗情况随访期间，改变组和 无改变组患者平均接受玻璃体腔注射、次，改变组患者玻璃体腔注射次数多于 无改变组（，）；改变组和 无改变组患者平均抗 治疗周期（即首次治疗至末次治疗的时间）分别为、，差异无统计学意义（，）。此外，纳入患者玻璃体腔注射后均未发现眼内炎、孔源性视网膜脱离或玻璃体出血等眼部并发症及严重的系统性不良血栓栓塞事件，如脑血管意外、心肌梗死或周围血管疾病。讨论关于玻璃体腔注射抗 药物对 的发生或进展的影响目前还存在争议。在 患者 的形成中起重要作用，故推测抗 治疗在多数情况下对后续 的形成具有抑制作用。此外，抗 治疗可导致糖尿病视网膜病变纤维血管膜的挛缩，可能增加 患者
12、 的发生率，。玻璃体腔注射作为侵入性操作与其他眼部手术一样也可能是导致 的风险因素。因此 患者 发生发展的相关机制复杂难明。本研究回顾分析了 患者 例 眼的临床资料，平均接受玻璃体腔注射抗 药物治疗 次，平均随访，最终（）的患者 发生改变，这与 等报道相似。本研究进一步探讨了抗 治疗后 患者发生 改变的可能危险因素。既往研究中患者年龄已被确定为特发性 形成的相关危险因素。而本研究发现接受抗 治疗的 患者年龄与 的形成无显著相关性，分析该差异可能是由于纳入患者 形成机制的不同而导致的。根据 患者发生 的机制，可推测其发生 的风险可能与 的严重程度呈正相关。起初认为治疗前 可直观反映 的严重程度，
13、是 形成相关的重要指标之一，但本研究结果显示 与 改变关系不显著。分析可能是因为本研究中多数患者有严重或持续性，伴有较高的，的差异不显著不能判断其对 改变的影响，且 较高时 的检测可能更加困难，这可能导致低估 对 改变的影响。此外，本研究通过 回归分析发现治疗前 是发生 改变的影响因素，治疗前视力越差的患者在治疗过程中发生 改变的风险越高。这可能是因为基线视力与 和黄斑水肿的严重程度直接相关，越严重出现视网膜新生血管等增殖性病变的风险越高。抗 治疗可导致纤维血管膜挛缩，进而增加 的发生率。既往研究表明 的形成与白内障等内眼手术有关。然而，本研究并未发现其与 的形成相关。分析可能是因为 本身对
14、患者 的影响较大，相对降低了白内障手术的影响；也可能是因为本研究样本量较少，研究结论有待进一步扩大样本量进行验证。其他系统性或眼部因素，如年龄、性别、高血压、治疗前 及 等均与 的改变无显著相关性。虽然重复玻璃体腔注射可能导致并发症，如葡萄膜炎、眼内炎、结膜下出血、眼内压升高、视网膜脱离、视网膜色素上皮撕裂、角膜神经纤维和敏感性下降，但本研究中重复玻璃体腔注射未引起上述严重并发症。因此，在严格的围手术期管理和规范的玻璃体腔注射操作的情况下即使多次重复治疗也是比较安全的。本研究结果显示，治疗后 改变组和 无改变组患者视力均显著改善，但 改善方面两组却表现出明显差异，无改变组治疗后 改善显著，而
15、改变组治疗前后 无明显差异，且该组患者随访过程中玻璃体腔注射抗 药物次数更多。发生 改变的患者在治疗前视力更差，推测该部分患者病情更加严重，且对抗 药物反应欠佳，因此在治疗过程中黄斑水肿改善不明显，为了提高或维持治疗效果不得不追加治疗频次。研究表明在年龄相关性黄斑变性患者中存在类似情况，可以降低患者对抗 药物的反应并导致注射次数增加。另一项回顾性研究表明不同的 状态也会影响抗 药物对 患者的治疗效果，但该国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 ：电话：电子信箱：图 检查显示 改变情况：患者 右眼第 次抗 治疗后显示；：患者 右眼第 次抗 治疗后显示黄斑水肿并见；：患者 右眼第 次抗 治疗后显示黄斑
16、水肿消退，正常；：患者 右眼第 次抗 治疗后显示黄斑囊样水肿，为局限性；：患者 右眼第 次抗 治疗后显示黄斑水肿，为局限性；：患者 右眼第 次抗 治疗后显示黄斑水肿较前减轻，释放形成。表 无改变和 改变患者的基本资料基本资料 无改变组（例 眼）改变组（例 眼）男 女（例）年龄（?，岁）高血压（例）空腹血糖（?，）糖化血红蛋白（?，）治疗前（?，）治疗前（?，）治疗前（?，）晶状体 眼（眼）治疗前（眼）改变前随访时间（?，）改变前注射次数（?，次）注：无改变组记录为治疗过程中总的随访时间；：无改变组记录为治疗过程中总的注射次数。表 影响 改变的 回归分析结果影响因素系数标准误治疗前 常量研究结果显示治疗前合并 的 患者比合并 的 患者治疗效果更好，且治疗前的 状态既不影响 的改善，也不影响所需抗 药物注射的次数。推测可能是由于合并 的 患者玻璃体的存在使得抗 药物在玻璃体腔的消除更慢导致的。实验室研究结果也支持了该理论。但这仍不能解释 和年龄相关性黄斑变性患者之间的差异，有待今后进一步研究探索。，：图 无改变组和 改变组患者治疗前后各观察指标比较：；：；：。同组治疗前。总之，在反复玻璃体
