1、细菌耐药与合理用药细菌耐药与合理用药 儿科儿科 主要内容主要内容 细菌耐药细菌耐药 各类抗菌药物的作用特点各类抗菌药物的作用特点 特殊用药特殊用药 抗菌药物的抗菌药物的PK/PDPK/PD原理及其临床应用原理及其临床应用 194119451949195319571961196519691973197719811985198919931st Penicillin Patient Treated 第一例青霉素第一例青霉素 耐药报导耐药报导 肺炎链球菌耐药时间线肺炎链球菌耐药时间线 Year Cipro FDA Approved(Bayer)First Levo US Resistant isola
2、te Report 4 yrs 红霉素红霉素 发现发现 第一例红霉素第一例红霉素 耐药报导耐药报导-15 yrs-24 yrs-Antibiotic Resistance Antibiotic Resistance A Global ProblemA Global Problem MRSA MBL VISA VRSA PRP ESBL VRE 1961 1967 1983 1986 1988 1996 2002 All -lactams Penicillin 3rd gen cephalosporin Carbapenem Vancomycin Vancomycin and teicoplan
3、in Vancomycin and teicoplanin Emergence Spread 革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌 革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌 肠杆菌科肠杆菌科 非发酵菌群非发酵菌群 弧菌科弧菌科 其他其他 埃希菌属：埃希菌属：大肠埃希氏大肠埃希氏菌菌 克雷伯菌属：克雷伯菌属：肺炎克雷伯肺炎克雷伯、产酸克雷伯、产酸克雷伯 志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏志贺菌属：痢疾、福氏、宋氏 沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒沙门菌属：伤寒、副伤寒、鼠伤寒 枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌枸橼酸菌属：弗劳地枸橼酸杆菌 肠杆菌属：肠杆菌属：阴沟、产气阴沟、产气、聚团、杰高、聚团、杰高 沙雷菌属：沙雷菌属：粘质粘质、液化
4、、芳香、液化、芳香 假单胞菌属：假单胞菌属：铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、荧光假单胞菌 伯克菌属：伯克菌属：洋葱洋葱、鼻疽、假鼻疽、皮氏、鼻疽、假鼻疽、皮氏 不动杆菌属：不动杆菌属：鲍曼、醋酸钙鲍曼、醋酸钙、溶血、洛菲、溶血、洛菲 产碱杆菌属：粪产碱产碱杆菌属：粪产碱 窄食单胞菌属：窄食单胞菌属：嗜麦芽嗜麦芽 黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香黄色杆菌属：脑膜炎败血、短黄、芳香 临床关注的主要临床关注的主要-内酰胺酶内酰胺酶 超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组 -内酰胺酶)0 00.20.20.40.4非ESBL非ESBLESBLE
5、SBL病死率病死率超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶 (ESBLs)(ESBLs)的耐药特点的耐药特点 水解青霉素，一代、二代和三代头孢菌及单酰胺类（水解青霉素，一代、二代和三代头孢菌及单酰胺类（氨曲南）药物，产生氨曲南）药物，产生ESBLESBL的细菌对上述抗菌药物耐药的细菌对上述抗菌药物耐药。对氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等多种抗菌药物往对氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等多种抗菌药物往往也同时具有耐药性往也同时具有耐药性 四代头孢四代头孢?由质粒介导的由质粒介导的2be2be类类-内酰胺酶内酰胺酶 质粒介导的耐药质粒介导的耐药 以下情况提示产以下情况提示产ESBLs菌感染菌感染 肠杆菌科细菌，尤
6、其大肠、克雷伯菌肠杆菌科细菌，尤其大肠、克雷伯菌 对一个或多个三代头孢敏感性下降对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基糖苷、喹诺酮多重耐药常伴有氨基糖苷、喹诺酮多重耐药 三代头孢用药史三代头孢用药史 对头孢呋新耐药对头孢呋新耐药 对碳青霉烯敏感对碳青霉烯敏感 头霉素、部分酶抑制剂有效头霉素、部分酶抑制剂有效 三、四代头孢临床治疗效果不好三、四代头孢临床治疗效果不好 ESBL敏感报告敏感报告 临床分离到大肠埃希菌或克雷伯菌属细菌，均应检测是否产临床分离到大肠埃希菌或克雷伯菌属细菌，均应检测是否产ESBL，如确认为产如确认为产ESBL菌株，不管体外药敏试验的结果如何，对所有头孢菌菌株，不管体外
7、药敏试验的结果如何，对所有头孢菌素和氨曲南均应报告耐药。对头霉素和碳青霉烯类按实际报告。素和氨曲南均应报告耐药。对头霉素和碳青霉烯类按实际报告。Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility TestingCLSI ESBLESBL菌株的治疗原则菌株的治疗原则 1 1、当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与 否，应避免使用头孢菌素。2、第四代头孢菌素仍未能解决ESBL的 问题，原则上，用它们治疗产ESBL 菌株是不安全的。3、可以用头霉菌素、碳青霉烯类、-内 酰胺酶抑制剂复方制剂。ESBLESBL菌株的治疗原则菌株的治疗原则 针对针对E
8、SBLESBL特性和耐药特点，推荐使用特性和耐药特点，推荐使用 （1 1）碳青霉烯类抗菌药物，如亚胺培南）碳青霉烯类抗菌药物，如亚胺培南/西司他丁西司他丁 （2 2）头霉烯类抗菌药物，如头孢西丁、头孢美唑）头霉烯类抗菌药物，如头孢西丁、头孢美唑 （3 3）-内酰胺酶内酰胺酶/酶抑制剂，如头孢哌酮酶抑制剂，如头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 产产AmpCAmpC酶菌株的耐药特点酶菌株的耐药特点 细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（、头孢类（1 1-3 3代）、单酰胺类以及酶抑制剂代）、单酰胺类以及酶抑制剂复合抗生素耐药，而对碳青霉烯类和四代头孢复合抗生
9、素耐药，而对碳青霉烯类和四代头孢较为敏感。较为敏感。AmpCAmpC 治疗原则治疗原则 避免用：避免用：青霉素、青霉素、1 1-3 3代头孢菌素和氨曲南、头霉素类代头孢菌素和氨曲南、头霉素类、-内酰胺内酰胺/酶抑制剂酶抑制剂 可以用：可以用：碳青酶烯类抗生素（碳青酶烯类抗生素（MEMMEM，IMPIMP）第第4 4代头孢菌素代头孢菌素 碳青酶烯水解酶碳青酶烯水解酶 能够水解碳青霉烯类抗菌药物能够水解碳青霉烯类抗菌药物 内酰胺酶有内酰胺酶有3 3类：类：A A类获得性碳青霉烯水解酶（类获得性碳青霉烯水解酶（2f2f群）群）OXA 23OXA 23-2727 金属酶金属酶 碳青霉烯类酶治疗原则碳青
10、霉烯类酶治疗原则 避免用：避免用：青霉素、头孢菌素和所有的青霉素、头孢菌素和所有的-内酰胺类内酰胺类 碳青酶烯类抗生素、碳青酶烯类抗生素、-内酰胺内酰胺/酶抑制剂酶抑制剂 可以用：可以用：AKAK-氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 AKAK-FQFQ（CIPCIP）其他耐药机制其他耐药机制 OMPOMP通透性通透性 外排泵外排泵 整合子、基因盒、转座子整合子、基因盒、转座子 铜绿假单胞菌的耐药性铜绿假单胞菌的耐药性 耐药机制耐药机制 外膜通透性降低外膜通透性降低 产生灭活酶或钝化酶产生灭活酶或钝化酶 主动外排系统将抗菌药物泵出胞外主动外排系统将抗菌药物泵出胞外 本菌对氨苄西林、安美汀、四环素、
11、优力新、本菌对氨苄西林、安美汀、四环素、优力新、一、二代头孢菌素、头霉素、大环内酯类、磺一、二代头孢菌素、头霉素、大环内酯类、磺胺等天然耐药胺等天然耐药 各种抗菌药物治疗铜绿假单胞菌所致感染过程各种抗菌药物治疗铜绿假单胞菌所致感染过程中都可能发生耐药。中都可能发生耐药。每种感染预备每种感染预备23个方案个方案 例如：例如：imipenem+amikacin pip/tazo+amikacin or cipro Etc 为什么联合应用抗生素为什么联合应用抗生素 扩大抗菌谱扩大抗菌谱 限制耐药产生限制耐药产生 如何联合如何联合(革兰阴性菌革兰阴性菌)?b-lactam Amikacin 或或 Ci
12、profloxacin 针对铜绿假单胞菌严重感染（多重耐药）针对铜绿假单胞菌严重感染（多重耐药）鲍曼不动杆菌的耐药特点及用药对策鲍曼不动杆菌的耐药特点及用药对策 鲍曼不动杆菌近年来已成为临床主要病原菌鲍曼不动杆菌近年来已成为临床主要病原菌(排序第排序第5 5位位)包括头孢他啶在内的第三代头孢菌素敏感率很低，不包括头孢他啶在内的第三代头孢菌素敏感率很低，不适应用于治疗此类菌的感染适应用于治疗此类菌的感染,除非有满意的药敏结果除非有满意的药敏结果 耐药率低于耐药率低于50%50%的抗菌药物有阿米卡星、环丙沙星和的抗菌药物有阿米卡星、环丙沙星和头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦钠等舒巴坦钠等,可作为临床选用药
13、物可作为临床选用药物 亚胺培南仍高度敏感亚胺培南仍高度敏感(91.67%),(91.67%),可作为严重感染的主要可作为严重感染的主要治疗药物治疗药物 碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌 还剩下什么药？还剩下什么药？1.粘菌素或多粘菌素B 2.舒巴坦 3.替加环素、米诺环素、多西环素 嗜麦芽窄食单孢菌嗜麦芽窄食单孢菌 磺胺磺胺/四环素四环素 +头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦、舒巴坦、头孢他啶、哌拉西林头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、他唑巴坦、替卡西林替卡西林/克拉维酸、喹诺酮类克拉维酸、喹诺酮类 革兰阳性球菌革兰阳性球菌 微球菌科微球菌科 常见：葡萄球菌属常见：葡萄球菌属 链球菌
14、科链球菌科 链球菌属链球菌属 常见：常见：肠球菌属肠球菌属 粪肠粪肠/链球菌，屎肠链球菌，屎肠/链球菌（链球菌（VRE）金葡菌金葡菌 表葡菌表葡菌（VRE）溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌（VRE）柠檬色葡萄球菌柠檬色葡萄球菌 A群链球菌群链球菌 化脓链球菌化脓链球菌 B群链球菌群链球菌 无乳链球菌无乳链球菌 肺炎链球菌（肺炎链球菌（PRSR）草绿色链球菌、草绿色链球菌、D群链球菌群链球菌 甲氧西林甲氧西林(或苯唑西林或苯唑西林)耐药葡萄球菌菌株（耐药葡萄球菌菌株（MRSAMRSA和和MRSCNMRSCN）感染的发生率增多）感染的发生率增多 这与临床上各种留置导管和人工装置使用的这与临床上各种留置导管
15、和人工装置使用的增多有关增多有关 还出现了耐糖肽类抗生素还出现了耐糖肽类抗生素 (万古霉素和壁霉素万古霉素和壁霉素)的的肠球菌肠球菌 尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等 耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播 *耐甲氧西林葡萄球菌（耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA、MRSE）的含义的含义：1.对所有-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药 2.对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药 3.万古霉素和替考拉宁极少耐药 MRSMRS的治疗（的治疗（MRSAMRSA和和 MRSCN MRSCN）治疗困难
16、治疗困难 旧药旧药 万古霉素或去甲万古霉素万古霉素或去甲万古霉素利福平利福平 或庆大或庆大霉素霉素 喹诺酮类耐药性增加不推荐常规使用喹诺酮类耐药性增加不推荐常规使用 替考拉宁替考拉宁 新药新药 利奈唑胺利奈唑胺 达托霉素达托霉素 替加环素替加环素 抗生素治疗无效情况的分析抗生素治疗无效情况的分析 1.1.出现耐药菌株出现耐药菌株 2.2.抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足 3.3.患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶灶 4.4.抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌 5.5.病灶不易清除病灶不易清除肺肺 6.6.病灶尚未引流，病灶不能充分引流，细菌不断发生耐病灶尚未引流，病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的变迁。药菌株或出现细菌的变迁。7.7.真菌感染或其他特殊的微生物感染真菌感染或其他特殊的微生物感染 抗菌药物的作用特点和注意事项抗菌药物的作用特点和注意事项 抗生素的作用机制抗生素的作用机制 1.1.阻断细胞壁的合成阻断细胞壁的合成
