1、 生物药物概述 内容提要：内容提要：A、药物的特点及分类；、药物的特点及分类；B、生物药物的分离、纯化的技术原理生物药物的分离、纯化的技术原理 及工艺要点；及工艺要点；生物药物生物药物：来源于生物或来源于生物或人工制得的生物原料人工制得的生物原料的药物制品的药物制品 指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用物理学、化学、生物生物组织、细胞、体液等，综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法制造的一类用化学、生物技术和药学等学科的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。于
2、预防、治疗和诊断的制品。第一节 生物药物资源与特性 一、生物药物的来源一、生物药物的来源 1、天然生物材料：包括人体、动物(1581)、植物(11146)、微生物和海洋生物等。2、人工制得的生物原料：如免疫法制得的动物原料、用基因工程技术制得的微生物或其他细胞原料等。二、生物药物的特性二、生物药物的特性 1、药理学特性、药理学特性 （1）治疗的针对性强治疗的针对性强：治疗的生理生化机制合理，疗效可靠。如：细胞色素c治疗组织缺氧。（2）药理活性高药理活性高：精制的高活性物质，具高效的药理活性。ATP （3）毒副作用小，营养价值高：主要是蛋白、核酸、糖、脂类等 （4）生理副作用常有发生：不同生物、
3、不同个体的活性物质的结构有差异。表现在免疫反应和过敏反应。2、生产、制备中的特殊性、生产、制备中的特殊性 （1）原料中的有效物质含量低有效物质含量低：杂质种类多且含量高，提取纯化工艺复杂。如，胰腺中胰岛素的含量仅0.002%。（2）稳定性差稳定性差：生物大分子药物是以严格的空间构象来维持其生物活性功能，一旦受到破坏，即失去其药理功能。如被体内酶水解，理化因素等。（3）易腐败易腐败：原料和产品均为高营养物质，易染菌、腐败，失去活性，并产生热源和致敏物质。（4）注射用药有特殊要求：生物药物易被胃肠道中的酶所分解，所以多为注射用药。因此对制剂的均一性、安均一性、安全性、稳定性、有效性全性、稳定性、有
4、效性等都有严格要求。同时对其理化理化性质、检验方法、剂型、剂量、处方、贮存方式性质、检验方法、剂型、剂量、处方、贮存方式等也有 明确要求。（5）相对分子质量较大.（6）生产工艺可能影响活性 3、检验上的特殊性、检验上的特殊性 （1）理化检验指标 （2）生物活性检验指标生物活性检验指标 三、生物药物的分类三、生物药物的分类 1、按药物的化学本质和化学特性分类、按药物的化学本质和化学特性分类 （1）氨基酸及其衍生物类药物）氨基酸及其衍生物类药物：天然氨基酸和氨基酸混合物及衍生物 （2）多肽和蛋白质类药物：）多肽和蛋白质类药物：化学本质相同，性质相似，但 Mr不同，在生物学上性质差异则较大。如大小分
5、子的免疫原性差异较大。（3）酶和辅酶类药物：）酶和辅酶类药物：分为消化酶类、消炎酶类、心脑血管疾病治疗酶类、抗肿瘤酶类、氧化还原酶类。种类多，结构各异。（4）核酸及其降解物和衍生物类药物：）核酸及其降解物和衍生物类药物：包括核酸、多聚核苷酸、单核苷酸、核苷、碱基等。（5）糖类药物：）糖类药物：以粘多糖为主。特点是具有多糖结构，由于糖苷键的位置不同，多糖种类繁多，药理功能各异。（6）脂类药物：）脂类药物：性质相似，结构差异较大。主要有脂肪和脂肪酸类、磷脂类、胆酸类、固醇类、卟啉类。（7）细胞生长因子类：）细胞生长因子类：是人或动物各类细胞分泌的具有多种生物活性的因子。是近年来发展最迅速的生物药物
6、之一。（8）生物制品类：）生物制品类：作为预防、治疗、诊断特定传染病和其他疾病的制剂。（9）维生素类）维生素类 2 2、按原料来源分类、按原料来源分类：有利于对不同原料进行综合利用、开发研究。（1 1）人体组织来源）人体组织来源：种类多，疗效好，无副作用。但受到法律和伦理的限制，主要有人血液制品、人胎盘制品、人尿制品。（2 2）动物组织来源）动物组织来源：包括动物脏器制药的全部内容。原料来源丰富，价格低廉，可批量生产。但由于动物种族的差异，产品要进行严格的药理毒理实验。还有其它小动物产品如蛇毒、蝎毒、蜂毒。（3 3）植物组织来源）植物组织来源：植物药物是中草药的主要成分。中药现代化研究是重点。
7、（4）微生物来源）微生物来源：以抗生素为典型，发酵技术是生物制药的主要内容。氨基酸、维生素、酶的生产多用微生物发酵技术。（5）海洋生物来源）海洋生物来源：最新的药物资源。种类多，资源丰富，潜力大。是药源宝库 3、按生理功能和用途分类、按生理功能和用途分类（1）治疗药物）治疗药物：用于常见病、多发病。（2）预防药物）预防药物：菌苗、疫苗、类毒素。主要用于传染病。（3）诊断药物）诊断药物：速度快、灵敏度高、特异性强。（4）其他生物医药用品）其他生物医药用品：生化试剂、保健品、化妆品、食品、医用材料。第二节 人类来源的生物药物 一、人体来源药物的特点与研究意义一、人体来源药物的特点与研究意义 1 1
8、、特点、特点 （1）安全性好：与人体内成分差异小，不易产生免疫反应。但原料不一定都是健康人，难免污染病原物和同种抗原性物质，因此也有不安全的一面。（2）效价高，疗效可靠：如纯化的因子制剂，效价比原血浆高10倍至上千倍。（3）稳定性好：可制成冻干制剂，在10 C以下可保存2年。2、研究意义、研究意义 （1）资源的有限性 （2）研究的重要意义在于弄清了人体内活性物质的结结构和功能构和功能，就可指导人工合成或用基因工程技术生产。二、人体来源药物的种类和用途二、人体来源药物的种类和用途 1、人血液成分制品、人血液成分制品：全血制品、血液成分制品、血浆成分制品、体液细胞内成分制品。血液成分制品血液成分制
9、品：系指单用物理方法自全血中分离制备的成分，包括：红细胞、白细胞、血小板和血浆。主要方法为离心和过滤。（1）红细胞制剂：压积红细胞，即压实的红细胞所占的体积数(或百分比)，也叫红细胞比积或红细胞比容。血液浓缩时红细胞压积可达50%以上，临床上常用于了解脱水病人的血液浓缩程度，作为计算补液量的参考。少含白细胞的压低红细胞、冰冻贮藏红细胞。（2）白细胞浓缩液：给肿瘤病人输注白细胞疗法。白细胞是干扰素IFN（interferon）的重要原料。（3）血小板制剂：适应症为白血病、淋巴瘤等导致的骨髓抑制症状。血小板的分离和应用在国外已较普遍，国内尚未推广。（4）新鲜冰冻血浆（FFP）:规定自采血到血浆冰冻
10、的时间不超过8h,在-30以下保存。用于先天性或获得性凝血因子缺乏症和免疫球蛋白缺乏症。2、血浆的综合利用、血浆的综合利用（1）转输蛋白类：能在血液循环中对机体的营养物质、代谢产物、激素、药物等进行转输。（2）免疫球蛋白：构成了机体防御感染的体液免疫系统。（3）凝血系统蛋白：维持机体的正常凝血机制、保护血管渗漏。（4）补体系统蛋白：防御体系之一，在吞噬、调理、细胞溶解等起重要作用。（5）蛋白酶抑制物类：保护机体正常细胞不受蛋白酶的破坏和损伤，能协助控制感染和炎症，维持机体内环境的稳定。3、人体液细胞中的活性物质、人体液细胞中的活性物质 人体液细胞包括红细胞、白细胞、淋巴细胞、血小板、成纤维细胞
11、，细胞内的活性物质具有重要的生理功能。如：血红蛋白、IFN、SOD 4、人类来源的其他原料的利用、人类来源的其他原料的利用 （1）人胎盘的利用：人胎盘丙种球蛋白、人胎盘白蛋白、人胎盘RNA 酶抑制剂、胎盘激素（HCG、HCS）。（2）人尿的综合利用：人尿制取的药物与人体成分是同源的，不存在异种蛋白抗原性问题。健康男性尿中可制备尿激酶、激肽释放酶、尿抑胃素、蛋白酶抑制剂、睡眠因子、CSF 和EGF。妊娠妇女与绝经期妇女的尿液中可制备HCG.5 5、Cytokine Cytokine(细胞因子细胞因子):):指在体内指在体内(In vivo)(In vivo)或体外或体外(in(in vitro)
12、vitro)对效应细胞的生长对效应细胞的生长(growth)(growth)、增殖、增殖(Proliferation)(Proliferation)分化分化(differentiation)(differentiation)和凋亡和凋亡(Apoptosis)(Apoptosis)起调控起调控(regulation)(regulation)作用的一类作用的一类物质。物质。细胞因子由机体的各种细胞合成和分泌，大部分是小分子的多肽。细胞因子由机体的各种细胞合成和分泌，大部分是小分子的多肽。在某些情况下可产生病理作用，参与自身免疫病、肿瘤、移植排斥、休在某些情况下可产生病理作用，参与自身免疫病、肿瘤、
13、移植排斥、休克等疾病的发生和发展。克等疾病的发生和发展。细胞因子的分类细胞因子的分类：1)1)IFN(interferon):干扰病毒复制。干扰病毒复制。IFN family:IFN-white blood cell;IFN-fibroblast cell IFN-active T cell 2）CSF(colony stimulating factor)：刺激造血：刺激造血stem cell 形成集落。形成集落。G-CSF;M-CSF;GM-CSF;multi-CSF(IL-3)Epo/SCF(stem cell factor)/LIF(leukemia inhibitory factor)
14、3）IL(interleukin):介导白细胞间的相互作用。介导白细胞间的相互作用。IL-1，IL-2 4)TNF(tumor necrosis factor):直接造成肿瘤细胞死亡和诱导直接造成肿瘤细胞死亡和诱导 凋亡。凋亡。TNF family:TNF-;TNF-5)Chemokine(趋化因子趋化因子):吸引免疫细胞到免疫应答局部，参吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和病理反应。与免疫调节和病理反应。Subfamily:CXCIL-8,IP-10(IFN inducible protein-10),MGSA;CCMIP1,(macrophage inflammatory prote
15、in),MCP-1(macrophage chemotacic protein),RANTES(regulated upon activation,normal T expressed and secreted);C-lymphotactin;CX3C-fractalkine(neurotactin)6)TGF-(transforming growth factor):TGF-1,2,3;Inhibin;BMP(bone morphogenetic protein)2-15;7)Growth factor:IGF-1,EGF,PDGF,FGF,VEGF;6、人体激素、人体激素(human Ho
16、rmone):由内分泌腺或特异细胞产由内分泌腺或特异细胞产生，含量极少，经血液到靶组织，作为信号分子引发生理生，含量极少，经血液到靶组织，作为信号分子引发生理效应。效应。种类：多肽蛋白类、脂类和氨基酸类。约种类：多肽蛋白类、脂类和氨基酸类。约130多种。多种。hGH(human growth factor),Insulin,hFSH(human follical stimulating hormone).三、人体来源药物的制备实例三、人体来源药物的制备实例 Examples:1.Albumin 人血浆蛋白人血浆蛋白 2.Urokinase 尿激酶尿激酶 3.HCG 4.IL2 白介素白介素-2 第三节 动物来源的生物药物 一、动物来源药物的特点一、动物来源药物的特点 甲骨文（4000年）记载40多种动物入药。“本草纲目”收录 440 种。“中国药用动物志”受载1500多种。这些药物多以动物性中药出现。我国现阶段的生物药物是从动物药开始发展起来的。如20世纪50年代的胰岛素和脑啡肽。19661976 研究生产停顿。1976-1980年后发展迅速，称为“脏器制药”阶段；1980年以后，由于
