1、关于维持性血液透析患者 ESAs 治疗低反应性的研究现状沈海燕1，刘孝琴2(1牡丹江医学院;2牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江牡丹江157011)摘要:贫血是慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)的主要并发症之一，随着疾病不断进展，肾性贫血的发生率也逐渐增加。对于维持性血液透析(Maintenance hemodialysis，MHD)患者，其发生率更是高达 90%以上。严重的贫血降低了透析患者的生活质量，导致心血管疾病和死亡风险增加。30 年前促红细胞生成素刺激剂(erythropoiesisstimulating agents，ESAs)的使用成为 CKD 患者
2、贫血治疗的主要措施，显著改善了贫血症状。但近年来我们发现部分患者对促红细胞生成素的治疗存在低反应性，这种低反应性在 MHD 患者这一特定人群中的发病机制尚不明确，治疗方案存在争议。此篇综述的目的是探索MHD 患者 ESAs 治疗低反应性的具体发生机制，并针对其存在的问题有针对性的提出解决措施。关键词:维持性血液透析;肾性贫血;促红细胞生成素低反应性中图分类号:5569文献标识码:A文章编号:10017550(2023)01015204作者简介:沈海燕(1997)，女，硕士，研究方向:内科学(肾病方向)。通讯作者:刘孝琴，副主任医师，副教授，研究方向:急性肾损伤基础及临床研究。CKD 患者发生贫
3、血的主要原因是促红细胞生成素(EPO)的绝对或相对不足1。关于这一机制治疗肾性贫血的研究颇多，早年投入临床使用的ESAs，近年的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIFPHI)，均取得了良好疗效。ESAs 通常用于控制 CKD 患者的贫血和减少输血需求，目前临床常用ESAs 包括促红素 和、达依帕汀 和甲氧基聚乙二醇重组人促红素注射液等2。随着 ESAs 临床使用年限以及种类的增加，逐渐发现部分患者对其敏感性欠佳。对于这种现象，我们给予以下定义3:基于体重计算的合适剂量 ESAs 治疗 1
4、 个月后，血红蛋白(Hemoglobin，Hb)较基限值未增加定义为 ESAs初始治疗低反应性;为维持 Hb 稳定需要两次增加ESAs 剂量且增加的剂量超过稳定剂量的 50%定义为获得性 ESAs 低反应。常用促红素抵抗指数(erythropoietin resistance index，EI)来评估。ESAs低反应与多种因素有关，导致患者全因死亡率和心血管死亡率较高4。因此，我们通过查阅近年文献，希望可以明确其发生机制，提出具体的解决措施。我们期望使用尽可能低的 ESAs 使用剂量，达到目标 Hb 水平。1血液净化方式与 ESAs 低反应性的关系及治疗方案MHD 患者相较于晚期非透析依赖型
5、CKD(NDDCKD)患者更容易出现 ESAs 低反应现象，不同血液净化方式对 ESAs 治疗的反应有所不同。在MHD 患者中，透析不足会导致 ESAs 抵抗，透析的充分性与较低的 ESAs 使用剂量有关5。但透析与 ESAs反应性的相关机制尚不完全清楚，目前认为延长透析治疗时间可显著去除尿毒症毒素。这些尿毒症毒素可以抑制红细胞生成，降低红细胞的寿命并导致肾脏纤维化。关于血液透析时间与 ESAs 使用剂量是否存在相关性的一项研究表明，透析时间每增加1 h 可以使 EPO 剂量减少约 2000 IU/周6。因此，适当增加透析时间，保证透析的充分性对于改善ESAs 的反应性是有益的。2微量元素与
6、ESAs 低反应性的关系及治疗方案21铁铁对生命活动至关重要。铁可动态且灵活地与各种配体形成复合物，在人体中以铁和亚铁为主要存在形式。缺铁是 MHD 患者低反应性的最常见原因7。铁摄入不足、功能性铁缺乏、铁调素水平升高等是 MHD 患者常见缺铁原因。此外，根据 Besarab 等人的研究，MHD 患者每年铁的损失达13g8，更容易因出血和医源性原因导致铁的流失，如频繁抽血和透析机体外系统的血液流失等。一项回顾性、多中心研究通过分析 1 934 名患者长达两年的随访数据发现，转铁蛋白饱和度与 EI 呈负相关，在转铁蛋白饱和度水平较高的患者中，EI水平较低9。关于如何补铁，何时补铁来改善 ESAs
7、 低反应2512023 年 02 月牡丹江医学院学报Feb.2023第 44 卷第 1 期JournalofMuDanJiangMedicalUniversityVol.44No.12023DOI:10.13799/ki.mdjyxyxb.2023.01.041性的问题，目前尚存在争议。一项前瞻性研究表明，对于 MHD 患者，主动给药的大剂量静脉注射铁剂方案可以增加 Hb 水平并减少 ESAs 剂量、降低死亡风险或重大不良心血管事件，优于被动给药的低剂量静脉注射铁剂方案10。此研究认为在没有禁忌症的情况下，通过铁的替代治疗来改善 ESAs 耐药情况是必要的。然而，对于 HD 患者静脉内给予高剂
8、量铁是否会产生较高的毒副作用仍存在争议。有学者认为高剂量的静脉补铁可能会导致铁蛋白水平升高或铁储存量增加，进而导致血清铁调素水平的增加，过高的铁调素会阻碍红细胞生成11。此外，尽管静脉注射铁剂可以增加 Hb 水平并减少对红细胞输血的需求，但静脉注射铁剂与口服铁或者不补铁相比可能会显着增加感染风险。在铁储存充足的MHD 患者中，尚未确定减少 ESAs 的剂量以及高剂量静脉铁剂治疗是否与更好的生存率相关。我们认为，铁剂治疗对于 MHD 患者而言是必要的。在给予铁剂治疗前应先排除其他原因引起的贫血。铁蛋白易受到发热、感染、慢性炎症的影响，因此应结合多种铁指标来评估机体内铁的状态，并判断是何种类型铁缺
9、乏。铁调素升高是引发功能性铁缺乏的主要因素。对于功能性铁缺乏，静脉补铁难以真正改善贫血反而进一步增高铁调素水平，导致恶性循环。2021 年最新指南建议3，青壮年 HD贫血患者可选择高剂量低频次静脉铁剂治疗，老年HD 患者尽量避免高剂量静脉铁剂冲击治疗。铁剂治疗后要及时复查血常规和贫血检测。当然，如果患者存在铁剂过敏，或者全身活动性感染等，则应避免铁剂使用。此外，罗沙司他这类新药可增加血清铁和铁转运能力，并下调血清铁调素、铁蛋白水平。但使用前需纠正铁不足状态。总之，临床医生应做到因人而异，严格掌握铁剂的适应症及禁忌症。22血清镁镁是仅次于钾的第二大细胞内阳离子，是维持人体机能必需的矿物质，涉及能
10、量代谢、蛋白质和核酸合成以及膜平衡电位的酶促反应12。除铁之外，血清镁水平对造血系统也具有较大影响，但重视程度远远不够。镁对 ESAs 低反应性的影响机制尚不清楚。这可能与以下原因有关。首先，细胞内镁稳态的紊乱会导致细胞膜修饰、氧化应激增加、增殖机制改变和细胞凋亡等13。镁缺乏经常导致免疫细胞中的核因子 kappa B(NFkB)通路激活，诱导促炎细胞因子的产生，从而启动一系列炎症反应。其次，低血清镁使内皮细胞更容易受到脂多糖的不利影响，研究证明高血清镁水平与 MHD 患者更好的内皮功能有关14。第三，低镁血症可通过降低胰岛素释放量，导致胰岛素抵抗来恶化血糖控制。研究表明，糖尿病患者对 EPO
11、 的反应性低于非糖尿病患者。胰岛素抵抗与 HD 患者的 EPO 反应性相关，改善胰岛素抵抗可能是治疗 HD 患者 ESAs低反应性的新目标15。最后，较高(在“正常”范围上限或略高于)血清镁水平，有益于蛋白质和核酸的合成，可通过增加血清白蛋白来改善 EPO 的反应性。目前，国际上关于镁离子的正常范围缺乏共识。研究表明，当血清镁值低于 085 mmol/L(207 mg/dL 或 17 mEq/L)时，心血管疾病、肥胖等疾病的风险增加有关。为了正确诊断、提高对镁状态的认识及管理，将血清镁的较低参考值标准化为 0 85mmol/L(207 mg/dL 或 17 mEq/L)至关重要16。镁的良好食
12、物来源包括未精制(全)谷物、菠菜、坚果、豆类和白土豆(块茎)等。我们推测膳食中补充镁、含镁药物或增加透析液中镁离子的浓度，对改善 HD 患者 EPO 反应性存在益处，但仍需大量临床研究来证实这一点。3微炎症状态与 ESAs 低反应性的关系及治疗方案大部分 MHD 患者呈现微炎症状态。心力衰竭、尿毒症综合征、持续性感染、透析膜的生物相容性，透析管路的使用等可能加重其炎症状态。HD治疗可上调促炎细胞因子的转录，临床表现为炎症标志物水平升高，如白细胞介素6(interleukin6，IL6)、C 反应蛋白(Creactive protein，CP)、干扰素(IFNg)和肿瘤坏死因子(TNF)等17。
13、在 MHD 患者中，炎症与 ESAs 低反应性有关，主要是因为炎症状态降低了骨髓对 ESAs 的反应、通过上调铁调素影响铁的稳态、引起红细胞溶血18。一项前瞻性研究从 12 389 名 MHD 患者中选定 3 568名微炎症状态患者，这部分患者在经历 CP 水平升高后的 3 个月内，血红蛋白水平迅速下降，ESAs 剂量增加，ESAs 低反应的发生率明显增加。我们认为，针对 MHD 患者微炎症状态的干预包括三方面:生活方式的改变、药物干预和透析的优化。炎症水平不高的情况下，透析期间在家中通过膳食补充或制定锻炼计划是廉价且可行的干预措施。富含 omega3 脂肪酸/鱼油、儿茶素/脱咖啡因绿茶提取物
14、、石榴汁、大豆异黄酮、纤维素、维生素 D和益生菌的膳食对于改善炎症水平具有一定效果。体育活动被认为可以改善炎症指标并降低全因死亡率。针对 CKD 患者的一项荟萃分析表明，与低体力活动 相 比，高 体 力 活 动 可 使 全 因 死 亡 率 降 低3512023 年 02 月牡丹江医学院学报Feb.2023第 44 卷第 1 期JournalofMuDanJiangMedicalUniversityVol.44No.1202314%19。研究表明，他汀类药物可以改善透析患者的慢性炎症状态，有助于降低血清 CP 和 IL6 的浓度20。通过优化透析来改善微炎症状态的措施包括使用生物相容性透析膜、严
15、格的 HD 水纯度标准、超纯透析液、增加透析频率和血液透析滤过。氧化应激的纠正是 CKD 患者的另一项抗炎干预措施，维生素 E 涂层透析器在不影响透析充分性的情况下可降低氧化应激和炎症反应21。4继发性甲状旁腺功能亢进与 ESAs 低反应性的关系及治疗方案甲状旁腺激素(PTH)被认为是一种可以导致多种副作用的尿毒症毒素，MHD 患者极易出现继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)，其升高水平与肾性贫血的严重程度呈正相关。磷酸盐的积累、成纤维细胞生长因子 23(FGF23)水平的升高、低钙血症和活性维生素 D 的减少可导致 PTH 分泌增加，是发生SHPT 的诱因。FGF23 和 Klotho 蛋白与
16、 CKD 患者矿物质和骨骼疾病以及肾性贫血风险增加有关。低FGF23 水平的 MHD 患者对 ESAs 治疗反应性较好22。在 SHPT 患者中，PTH 可通过减少内源性EPO 的合成、抑制红细胞前体的成熟、增加红细胞的渗透脆性等方式缩短红细胞寿命。此外，PTH 分泌增加可导致骨髓纤维化进而干扰红细胞生成23。维生素 D 受体激活剂(VDA)广泛用于治疗SHPT。然而，VDA 具有钙化和磷化作用，限制了部分患者的使用，目前已开发出拟钙剂如西那卡塞作为 SHPT 的替代药物。VDA 和拟钙剂的组合被认为是 SHPT 患者降低心血管疾病和提高生存率的最佳策略。目前临床有几种治疗选择，包括维生素D 受体激活剂，盐酸西那卡塞和甲状旁腺切除术。5其他影响 ESAs 低反应性的因素及治疗措施51药物血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(AB)类的降压药物以及他汀类药物可降低 MHD 患者对 ESAs 的反应。目前研究表明，血管紧张素转换酶基因的多态性会影响造血系统的活性。ACEI 可能会导致具有 D 等位基因的 HD 患者促红细胞生成素抵抗24。因此，具有 D 等位基因的 HD
