1、特异性T淋巴细胞应答 概论概论 T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别 T细胞活化的过程细胞活化的过程 效应效应T细胞的应答效应细胞的应答效应 概论 未与特异抗原相遇的成熟未与特异抗原相遇的成熟T细胞细胞，即初始即初始T细胞表细胞表面的面的TCR与与APC表面的抗原肽：表面的抗原肽：MHC分子复合分子复合物特异结合称为物特异结合称为抗原识别抗原识别。在其它辅助因素作用下在其它辅助因素作用下，T细胞活化细胞活化、扩增扩增，分分化成为能清除病原微生物的效应化成为能清除病原微生物的效应T细胞的过程称细胞的过程称为为免疫应答免疫应答。其分为其分为三个阶段三个阶段：抗原识别阶段；抗原识别阶段；T细胞活细胞活
2、化化、增殖增殖、分化阶段；分化阶段；效应细胞产生及效应阶效应细胞产生及效应阶段段。第一节 T细胞对抗原的识别 APC向T细胞提呈抗原的过程 APC与T细胞的相互作用 TCR识别抗原的特点识别抗原的特点 TCR识别抗原肽的识别抗原肽的MHC限制性限制性 T细胞进行抗原识别的部位细胞进行抗原识别的部位 APC向T细胞提呈抗原的过程 抗原提呈细胞的抗原肽：MHC分子复合物与T淋巴细胞表面的TCR结合，成为TCR/抗原肽：MHC分子三元体，提呈给T淋巴细胞从而活化T细胞的全过程。APC与T细胞的相互作用 T细胞进行抗原识别的部位 TCR与P-MHC结合的分子结构 T细胞与APC的非特异结合 T细胞与A
3、PC的特异性结合 T细胞突触 T细胞进行抗原识别的部位 一般来说免疫应答发生在外周淋巴组织，如淋巴结、脾。所有上述外周淋巴组织中都有能捕获这些抗原的APC，它们携带经过处理的抗原至淋巴结的副皮质区及脾的小动脉周围淋巴鞘处，与T细胞结合，提呈抗原，进而活化T细胞。T细胞与APC的非特异结合 表面粘附分子的结合 1.无特异性 2.低亲和性 3.短暂性 无相应特异抗原结合即分离，T再次进入淋巴循环 T细胞与APC的特异性结合 非特异结合后，TCR识别并结合p-MHC，CD3传递特异性识别信号：LFA-1构象改变，与ICAM亲和力增强（结合可达数天）CD4/CD8增强TCR-p-MHC亲和力 共刺激分
4、子互相结合，提供协同刺激信号 T细胞突触的形成：T T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结合的非特异性结合 TCRTCR搜索特异性搜索特异性AgAg肽肽-MHCMHC复合物复合物 免疫突触免疫突触 成功成功 失败失败 分离分离 T细胞突触（T cell synapse)免疫突触：T细胞在和APC识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。中心：TCR-肽-MHC复合物 内层：B7-CD28；CD58-CD2 外围：IFA-1ICAM-1；CD45等 免疫突触的平面模式图 TCR与P-MHC结合的分子结构 和链可变区的CD
5、R1和CDR2区：MHC分子的多态区和抗原肽的两端 CDR3区结合抗原肽中央的T细胞表位处 所以决定TCR识别抗原特异性的是CDR3区。TCRTCR的的MHCMHC限制性识别限制性识别 MHC限制性 任何个体T细胞仅识别由同一个体APC表面的MHC分子提呈的抗原肽 第二节 T细胞活化的过程 T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子 T细胞活化的信号转导途径细胞活化的信号转导途径 T细胞活化信号涉及的靶基因细胞活化信号涉及的靶基因 抗原特异性抗原特异性T细胞克隆性增值和分化细胞克隆性增值和分化 T细胞活化、增殖、分化细胞活化、增殖、分化 活化活化 CD4+T细胞细胞双信号双信号 CD8+T细胞细胞
6、双信号双信号+CD4+T辅助辅助 增殖增殖 IL-2/IL-2R克隆性增殖克隆性增殖 分化分化 CD4+T细胞细胞Th1和和Th2 CD8+T细胞细胞CTL T细胞活化涉及的分子细胞活化涉及的分子 T细胞活化的第一信号 T细胞活化的第二信号 细胞因子促进T细胞充分活化 T细胞活化的第一信号 来自抗原与其受体的结合，即抗原识别 TCR与抗原肽：与抗原肽：MHC分子复合物的结合分子复合物的结合。CD3、CD4/CD8转导信号转导信号 T细胞活化的第二信号 T细胞表面的细胞表面的CD28与与APC上的协同刺激分上的协同刺激分子子B7-1（CD80）和和B7-2（CD86）的结合的结合。促IL-2合成
7、 无第二信号，导致T细胞无能，维持免疫耐受 细胞因子促进T细胞充分活化 T细胞的充分活化还有赖于许多细胞因子的细胞的充分活化还有赖于许多细胞因子的参与。参与。IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等等 协同刺激分子提供的第二信号在T细胞活化上起重要作用：1、若缺乏协同刺激分子提供的第二信号，T细胞不能充分活化，也不能发挥效应。2、抗原识别时没有协同刺激信号，则使抗原特异性T淋巴细胞凋亡，或被诱导呈无能状态(anergy)。抗原特异性抗原特异性T细胞克隆性增值和分化细胞克隆性增值和分化 抗原激活成熟的T细胞后，诱使其表达多种细胞因子及其受体如IL-2、IL-2R经自分泌或旁分泌作用，使T细胞克
8、隆扩增，并使其子代细胞分化成效应细胞。IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18等也发挥重要作用。抗原特异性抗原特异性T细胞克隆性增值和分化细胞克隆性增值和分化 T细胞增值后，定向分化为效应T细胞 CD4：Th0Th1、Th2Tr、Tm CD8：Th细胞依赖性 Th细胞非依赖性 TeTe TeTe TeTe TmTm 活活化化 T细细胞胞的的转转归归 T淋巴细胞活化信号的转导过程 概论概论 信号的跨膜传递和转导通路的启动信号的跨膜传递和转导通路的启动 抗原激活信号胞内转导的主要途径抗原激活信号胞内转导的主要途径 T细胞信号转导抑制剂细胞信号转导抑制剂 概论 T、B淋巴细胞
9、抗原受体特异性结合抗原后，淋巴细胞抗原受体特异性结合抗原后，将胞外刺激信号传递至细胞内部，使转录将胞外刺激信号传递至细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为信号转导（这一过程称为信号转导（signal transduction）。）。指一种信号形式转换成另一种形式。通过指一种信号形式转换成另一种形式。通过信号转导，细胞外信号被转换成胞内的生信号转导，细胞外信号被转换成胞内的生化事件，使信号进入细胞核，引起基因的化事件，使信号进入细胞核，引起基因的转录激活和表达。转录激活和表达。信号转导过程中涉及到的主要分子及事件 受体、聚合、靠拢受体
10、、聚合、靠拢/接触、相互磷酸化接触、相互磷酸化/反向磷酸化反向磷酸化 PTK：分为受体型（跨膜型）及非受体型（胞内型）分为受体型（跨膜型）及非受体型（胞内型）两大类。免疫细胞激活一般涉及非受体型两大类。免疫细胞激活一般涉及非受体型PTK，又又可进一步分为受体关联性和游离于胞质中的两种。可进一步分为受体关联性和游离于胞质中的两种。PTP Adapter：接头蛋白接头蛋白/转接蛋白转接蛋白/信号分子、信号分子、LAT、SH2携带蛋白携带蛋白/SHC、BLNK SH2结构域结构域 磷酸化、去磷酸化磷酸化、去磷酸化 转录因子、转位、转录转录因子、转位、转录 基因调控区（启动子、增强子）基因调控区（启动
11、子、增强子）参与参与T、B细胞激活信号转导的一些蛋白激酶家族（细胞激活信号转导的一些蛋白激酶家族（A）和和PTK Src分子结构示意图（分子结构示意图（B）信号的跨膜传递和转导通路的启动 抗原作用下跨膜分子信号转导成分的多聚抗原作用下跨膜分子信号转导成分的多聚化化 CD45对对PTK Src的去抑制作用的去抑制作用 T细胞识别信号转导的起始步骤细胞识别信号转导的起始步骤 抗原作用下跨膜分子信号转导成分的多聚化 抗原和细胞表面受体分子的结合，引起细胞膜上抗原和细胞表面受体分子的结合，引起细胞膜上相关分子的一个重要物理变化相关分子的一个重要物理变化多聚作用多聚作用（multimerization）
12、。）。对对T细胞指得是参与细胞指得是参与T细胞激活的各种跨膜分子如细胞激活的各种跨膜分子如TCR/CD3、辅助受体辅助受体CD4或或CD8、CD45等相互等相互靠拢成簇（靠拢成簇（clustering）受体关联性酪氨酸激酶相互靠近，相互磷酸化或受体关联性酪氨酸激酶相互靠近，相互磷酸化或反式磷酸化（反式磷酸化（trans-phosphorylation）CD45对PTK Src的去抑制作用 PTK Csk专以专以PTK Src分子分子C端端505位抑制位抑制性酪氨酸为靶目标。在性酪氨酸为靶目标。在Csk的作用下，该酪的作用下，该酪氨酸残基一直处于和磷酸根相结合的状态。氨酸残基一直处于和磷酸根相结
13、合的状态。由此形成了由此形成了Src的的SH2结构域和同一个分子结构域和同一个分子上上C端端pY相结合的条件，这一结合使分子相结合的条件，这一结合使分子的的C端卷曲起来，遮掩了端卷曲起来，遮掩了PTK Src活性中心活性中心即催化结构域上的激活性酪氨酸残基即催化结构域上的激活性酪氨酸残基Y394，使之不能发生磷酸化。因而，在未致敏使之不能发生磷酸化。因而，在未致敏T细细胞中，胞中，PTK Src是没有活性的。是没有活性的。CD45对PTK Src的去抑制作用 CD45分子胞内段上有两个结构域行使蛋白分子胞内段上有两个结构域行使蛋白酪氨酸磷酸酶的功能。迅速作用于酪氨酸磷酸酶的功能。迅速作用于Sr
14、c(主要主要是是Fyn和和Lck)分子分子C端的端的pY505，后者脱磷后者脱磷酸化后，酸化后，Src分子的分子的SH2即不再作用于即不再作用于pY505，放开放开C端，将端，将PTK的活性中心的活性中心暴露出来，为暴露出来，为Fyn和和Lck分子有效地发生相分子有效地发生相互磷酸化创造了条件。互磷酸化创造了条件。PTK Src分子分子C端酪氨酸残基的磷酸化和脱磷酸化对受体关联性酪氨酸激酶活性的调节端酪氨酸残基的磷酸化和脱磷酸化对受体关联性酪氨酸激酶活性的调节 T细胞识别信号转导的起始步骤 抗原作用下信号转导分子发生多聚化，抗原作用下信号转导分子发生多聚化，PTP CD45解除解除PTK Sr
15、c分子分子C端对激酶活性的抑制作端对激酶活性的抑制作用用 胞内胞内PTK Src分子分子(Fyn，Lck)因相互磷酸化而被因相互磷酸化而被激活激活 激活的激活的PTK Src使使CD3分子分子(主要是主要是CD3 连连)胞内胞内段段ITAM中的酩氨酸发生磷酸化；磷酸化的中的酩氨酸发生磷酸化；磷酸化的ITAM借助和借助和SH2结合，招募结合，招募PTK syk家族中的重要成家族中的重要成员员ZAP-70；然后，已活化的然后，已活化的Src使得招募至使得招募至CD3 链附近的链附近的ZAP-70分子发生磷酸化。分子发生磷酸化。T细胞识别信号转导的起始步骤 蛋白激酶蛋白激酶ZAP-70因磷酸化而激活
16、，引起跨膜的转因磷酸化而激活，引起跨膜的转接蛋白接蛋白LAT胞内段上多个酪氨酸残基发生磷酸化胞内段上多个酪氨酸残基发生磷酸化(以以Yp或或pY表示表示)。磷酸化的磷酸化的LAT(有可能还通过另有可能还通过另转接蛋白转接蛋白SLP-76)把各种带有把各种带有SH2结构域的信号蛋白招募至结构域的信号蛋白招募至TCR/CD3附近，其中包括胞膜内侧的磷脂酶附近，其中包括胞膜内侧的磷脂酶C(PLC-)和转接蛋白和转接蛋白Grb-2。后两者启动（或参与启动）两条不同的信号转导后两者启动（或参与启动）两条不同的信号转导途径。途径。TCR活化信号胞内转导的主要途径 磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径/PLC-活化：含有活化：含有SH2功能功能区的磷脂酶区的磷脂酶C-（phospholipse C-，PLC-）MAP激酶相关途径激酶相关途径/MAP激酶活化：丝裂原激酶活化：丝裂原激活的蛋白激酶（激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase）T细胞抗原识别信号转导的两条主要途径细胞抗原识别信号转导的两条主要途径 T细胞信号转导抑制剂 免疫嗜素（免疫嗜素（immunophili
