1、病 例 Case 1:A 11 year old girl is brought to hospital.She has lost almost 4kg over the past month and a half despite being hungry and overeating.She also was excessively thirsty and has a voluminous urine output(polyuria).Physical examination:She is a thin little girl.BP:85/50;pulse:105.Laboratory te
2、sts:blood glucose:40 mmol/L(Normal:3.9-6.1 mmol/L).Urine:5%glucose.She had little -cell function in pancreas.Diagnosis:IDDM.As treatment,insulin was administered to the girl.With insulin injections,the patient has been apparently controlled.Case 2:A 53-year-old man had been in good health until abou
3、t two months ago when he started to feel weak and tired more rapidly than usual.On questioning,he admitted to getting up two or three times a night to urinate.He also is often thirsty at those times and drinks a glass of water each time.He had gradually gained weight over the years.His appetite rema
4、ined excellent but he now was losing weight and becoming weak.The pain in his feet was worse at night and sometimes kept him awake.It was burning in character and sometimes his toes felt numb.His vision was blurry at times,especially in the afternoon.Physical examination:obese,pulse 76,regular,BP 14
5、2/78.Feet:skin dry with calluses on the medial side of the big toes,Nails normal.Laboratory tests:random blood glucose:25.3mmol/l,glycohemoglobin(HbA1c)16.4%,urinalysis:4+glucose.Diagnosis:NIDDM.The doctor prescribed Amaryl(glimepiride,stimulate the islet cells in the pancreas to produce more insuli
6、n),4 mg.a day.Other classes of oral diabetes agents are:Biguanides(decreases the release of glucose by the liver,and makes other cells more sensitive to insulin),Thiazolidinediones(TZDs)(increases cellular sensitivity to insulin and decreases the release of glucose by the liver).Dysfunction of cellu
7、lar signal transduction in disease 细胞信号传导异常细胞信号传导异常 与疾病与疾病 华中科技大学同济医学院病理生理系华中科技大学同济医学院病理生理系 细胞信号转导细胞信号转导 指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换的刺激，经细胞内信号转导系统转换,从而从而影响细胞生物学功能的过程影响细胞生物学功能的过程 细胞信号转导细胞信号转导 紧密连接细胞紧密连接细胞:间隙连接间隙连接:电兴奋传递电兴奋传递 膜结合信号分子膜结合信号分子:粘附分子粘附分子 有距离的细胞有距离的细胞:内分泌内分泌 旁分泌旁分泌
8、自分泌自分泌 突触信号传递突触信号传递(50nm)细胞信号细胞信号 物理刺激信号物理刺激信号 化学信号化学信号(配体配体)体液因子,气体分子,药物,细胞代谢物 其它其它:细胞粘附分子细胞粘附分子 General process for transmembrane signal transduction 细胞信号转导的主要途径细胞信号转导的主要途径 G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径 Ga 腺苷酸环化酶途径腺苷酸环化酶途径 Gi 抑制腺苷酸环化酶活性抑制腺苷酸环化酶活性 Gq IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径钙调蛋白激酶途径 DG-蛋白激酶蛋白激酶C途径途径 其他其他:非非
9、G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径 受体酪氨酸蛋白激酶途径受体酪氨酸蛋白激酶途径 非受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径 鸟苷酸环化酶信号转导途径鸟苷酸环化酶信号转导途径 核受体及其信号转导途径核受体及其信号转导途径 Receptor Tyrosine Kinases 细胞信号传导异常与疾病细胞信号传导异常与疾病 一、一、细胞外信号分子异常细胞外信号分子异常:过多过多 谷氨酸谷氨酸 门冬氨酸门冬氨酸 NMDA R 钙内流钙内流 激活钙激活钙 依赖的酶依赖的酶 兴奋性兴奋性 神经毒神经毒 癜痫癜痫 神经退行性疾病神经退行性疾病 细胞外信号分子异常细胞外信号分子异常:
10、缺乏缺乏 胰岛胰岛 细细 胞受损胞受损 胰岛素胰岛素 高血糖 糖尿病糖尿病(型型)受体病受体病(receptor disease):因受体的数量、结构或调节功能因受体的数量、结构或调节功能 变化，使受体不能正常介导配体在靶变化，使受体不能正常介导配体在靶 细胞中应有的效应所引起的疾病。细胞中应有的效应所引起的疾病。二二、受体异常与疾病受体异常与疾病 受体的调节受体的调节 受体数量的调节受体数量的调节 向上调节向上调节(down regulation):受体数量增加受体数量增加 受体增敏受体增敏(hypersensitivity):在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强在缺乏配体时自发激活或
11、对正常配体反应性增强 向下调节向下调节(up regulation):受体数量减少受体数量减少 受体减敏受体减敏(desensitization):细胞对配体刺激的反应性减弱细胞对配体刺激的反应性减弱 2.亲和力的调节亲和力的调节 磷酸化磷酸化 受体的寡聚化受体的寡聚化 受体的变构受体的变构 分类 累及的受体 主要临床特征 遗传性受体病 膜受体异常 家族性高胆固醇血症 LDL受体 血浆LDL升高，动脉粥样硬化 家族性肾性尿崩症 ADH V2型受体 男性发病，多尿、口渴和多饮 c视网膜色素变性 视紫质 进行性视力减退 cccccccccccccccc遗传性色盲 视锥细胞视蛋白 色觉异常 1111
12、1111111111严重联合免疫缺陷症 IL-2受体链 T细胞减少或缺失，反复感染 ccccccccccccccccII型糖尿病 胰岛素受体 高血糖,血浆胰岛素正常或升高 ccc核受体异常 ccc雄激素抵抗综合征 雄激素受体 不育症，睾丸女性化 cccccccccccccccc维生素D抵抗性佝偻病 维生素D受体 佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高 cccccccccccccccc甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生长迟缓 cccccccccccccccc雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松，不孕症 ccccccccccccccc糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多
13、毛症,性早熟,低肾素性高血 压 受体异常与疾病受体异常与疾病 自身免疫性受体病 cccccccccccccccc重症肌无力 Ach受体 活动后肌无力 cccccccccccccccc自身免疫性甲状腺病 刺激性TSH受体 抑制性TSH受体 甲亢和甲状腺肿大 甲状腺功能减退 ccccccccccccccccII型糖尿病 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素正常或升高 cccccccccccccccc艾迪生病 ACTH受体 色素沉着，乏力，血压低 继发性受体异常 ccccccccccccccc心力衰竭 肾上腺素能受体 心肌收缩力降低 ccccccccccccccc帕金森病 多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬
14、 ccccccccccccccc肥胖 胰岛素受体 血糖升高 ccccccccccccccc肿瘤 生长因子受体 细胞过度增殖 1.遗传性胰岛素抵抗糖尿病 受体合成障碍受体合成障碍 受体向胞膜运输受阻受体向胞膜运输受阻 受体与胰岛素亲和力降低受体与胰岛素亲和力降低 受体活性降低受体活性降低 受体降低加快受体降低加快 胰岛素受体基因突变胰岛素受体基因突变 靶细胞对胰岛素反应性降低靶细胞对胰岛素反应性降低(型糖尿病型糖尿病)2.家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症 因遗传性因遗传性ADH 受体受体(V2型型)及受体后信号转导异常引起。及受体后信号转导异常引起。性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传 男性儿童发病男性
15、儿童发病 多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮 血浆血浆ADH水平无降低水平无降低 V2R ADH 的信号转导的信号转导 Gs AC cAMP ATP PKA H2O H2O H2O 编码编码V2受体的受体的 基因突变基因突变 多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮 血浆血浆ADH水平无降低水平无降低 3.自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 因抗因抗TSH(thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的受体的自身抗体引起的 甲状腺功能紊乱。甲状腺功能紊乱。刺激性抗体刺激性抗体 刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分
16、泌和甲状腺腺体生长 女性女性男性男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 桥本病桥本病 (Hashimotos thyroditis)阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合 减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用 抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿 因存在抗因存在抗n-Ach受体的抗受体的抗 体而引起的自身免疫性疾病。体而引起的自身免疫性疾病。1.重症肌无力重症肌无力 机制机制 (mechanism)Ach 运动神经末梢运动神经末梢 Na+内流内流 肌纤维收缩肌纤维收缩 Ach受体受体 抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体 受累横纹肌稍行活动后受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。即疲乏无力，休息后恢复。三、三、G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病 原发性原发性G蛋白异常蛋白异常 肢端肥大症肢端肥大症(acromegaly)和巨人症和巨人症(gigantism)垂体腺瘤垂体腺瘤 Gs基因突变基因突变 GTP酶活性酶活性 Gs持续激活持续激活 肢端肥大肢端肥大 身材高大身材高大 肠肠 腔腔 Gs CT AC
