1、1 广东医学院病理生理学教研室 2 受精卵受精卵 成人成人 200200多种细胞多种细胞 约约10101414个细胞个细胞 1 1个细胞个细胞 “细胞增殖细胞增殖”“细胞分化细胞分化”3 4 受精卵受精卵 成人成人 200200多种细胞多种细胞 约约10101414个细胞个细胞 1 1个细胞个细胞 “细胞增殖细胞增殖”“细胞分化细胞分化”“细胞凋亡细胞凋亡”5 细胞增殖的概述细胞增殖的概述 细胞增殖异常与疾病细胞增殖异常与疾病 细胞周期及其调控细胞周期及其调控 细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治调控细胞周期与疾病的防治 6 细胞增殖细胞增殖(cell pro
2、liferation)细胞分化细胞分化(cell differentiation)细胞通过生长和分裂使细胞通过生长和分裂使细胞细胞数目增加数目增加,使子细胞获得和母细胞使子细胞获得和母细胞相同遗传特性相同遗传特性的过程。的过程。细胞通过分裂增殖产生细胞通过分裂增殖产生结构结构和功能上有特定差异和功能上有特定差异的子代细的子代细胞的过程。胞的过程。两者关系两者关系:相互关联相互关联 但有所不同但有所不同 基因型相同基因型相同 基因型相同基因型相同 细胞表型不同细胞表型不同 概述概述 7 生命延续的保证生命延续的保证 生长发育的基础生长发育的基础 维持细胞数量稳态维持细胞数量稳态 细胞增殖分化生物
3、学意义细胞增殖分化生物学意义 概述概述 参与创伤修复参与创伤修复 8 细胞周期细胞周期(cell cycle)指细胞从一次分裂结束，到下一次指细胞从一次分裂结束，到下一次 分裂终了的过程或间隔时间。分裂终了的过程或间隔时间。细胞增殖是通过细胞增殖是通过细胞周期细胞周期来实现来实现 G1期期:DNA合成前期合成前期 S期期:DNA合成期合成期 G2期期:DNA合成后期合成后期 M期期:有丝分裂期有丝分裂期 9 图图1 1 细胞周期过程细胞周期过程 特点特点:单向性单向性 阶段性阶段性 检查点检查点 微环境影响微环境影响 机体活细胞分类机体活细胞分类:周期性细胞周期性细胞 (连续分裂细胞连续分裂细
4、胞)G G0 0期细胞期细胞 (休眠细胞休眠细胞)终端分化细胞终端分化细胞(不分裂细胞不分裂细胞)10 2001年年10月月8日美国人日美国人Leland Hartwell、英国人、英国人Paul Nurse、Timothy Hunt因对因对细胞周期调控细胞周期调控机理的研究机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖而荣获诺贝尔生理医学奖 利兰利兰.哈特韦尔哈特韦尔 保罗保罗.诺斯诺斯 蒂莫西蒂莫西.亨特亨特 Controlling Genes CDKs cyclins 11 细胞周期的调控细胞周期的调控 细胞周期自身调控细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号对细胞周期的调控 12 细胞
5、周期的调控细胞周期的调控 细胞周期自身调控细胞周期自身调控 CDK cyclinCDI 检查机制检查机制 驱动机制驱动机制 周期素依赖性蛋白激酶周期素依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinase)“引擎引擎”“油门油门”“刹车刹车”“检查站检查站关卡关卡”细胞周期检查点细胞周期检查点 13 细胞周期自身调控细胞周期自身调控 周期素周期素(cyclin)“油门油门”o特点特点:呈周期性波动呈周期性波动 o功能功能:激活相应激活相应CDK，驱动该期前进，驱动该期前进 oCyclin至少有至少有8种，分三大类种，分三大类 G1期期cyclin S期期cyclin G2/M期期cyc
6、lin:cyclin D,E等等:cyclin A等等:cyclin B等等 14 细胞周期自身调控细胞周期自身调控 周期素周期素(cyclin)“油门油门”o属丝氨酸属丝氨酸/苏氨酸蛋白酶苏氨酸蛋白酶 CDK家族有家族有9种成员（种成员（CDK19）oCDK的激活是细胞周期运行的直接动力的激活是细胞周期运行的直接动力 -不同阶段有相应的不同阶段有相应的cyclin/CDK -CDK与相应的与相应的cyclin结合才能被激活结合才能被激活 周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(CDK)“引擎引擎”15 图图2 不同阶段的不同阶段的cyclin/CDK复合物复合物 CDK1/CycB 16 图图3
7、CDK3 CDK活性的影响因素活性的影响因素 cyclin(正调节正调节)Thr161的磷酸化的磷酸化 （活性位点）（活性位点）Thr14和和Tyr15去磷酸化去磷酸化 (抑制位点）抑制位点）某些氨基酸某些氨基酸残基磷酸化状态残基磷酸化状态 CDI(负调节负调节)泛素降解灭活泛素降解灭活 CDK CAK+17 周期素周期素(cyclin)“油门油门”周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(CDK)“引擎引擎”细胞周期的调控细胞周期的调控 细胞周期自身调控细胞周期自身调控 可特异性抑制可特异性抑制CDK的活性的活性 周期素依赖性激酶抑制因子周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车刹车”18 周期素依赖
8、性激酶抑制因子周期素依赖性激酶抑制因子 (cyclin dependent kinase inhibitor,CDI)Ink4 Kip 结构特点结构特点 组成成员组成成员 作用特点作用特点 含一个重复结含一个重复结构域锚蛋白构域锚蛋白 P16 Ink4a P15 Ink4 b P18 Ink4 cP19 Ink4d 特异性地与特异性地与CDK4/6结合结合,抑制激酶活性抑制激酶活性 N端含一个保守的端含一个保守的80个氨基酸序列个氨基酸序列 P21waflP27kip1P57kip2 与与cyclin/CDK复合复合物结合而抑制物结合而抑制CDK 19 周期素周期素(cyclin)“油门油门”
9、周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(CDK)“引擎引擎”周期素依赖性激酶抑制因子周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车刹车”细胞周期的调控细胞周期的调控 细胞周期自身调控细胞周期自身调控 oDNA损伤检查点损伤检查点：G1/S、G2/M交界处交界处 oDNA复制检查点：复制检查点：S/G2交界处交界处 o纺锤体组装检查点：纺锤体组装检查点：M/G0交界处交界处 在生物进化过程中，细胞发展在生物进化过程中，细胞发展出一套保证细胞周期中出一套保证细胞周期中DNA复制和复制和染色体分配质量染色体分配质量的检查机制。的检查机制。细胞周期检查点细胞周期检查点(checkpoint)“关卡关卡”20 G1
10、/S检查点检查点 S/G2期期检查点检查点 图图4 细胞周期检查点细胞周期检查点 细胞凋亡细胞凋亡 失败失败 细胞周期细胞周期 正常正常 修复机制修复机制 有问题有问题 成功成功 探测器探测器 传感器传感器 效应器效应器(CDK)质量情况质量情况 G2/M检查点检查点 M/G0检查点检查点 DNA损伤损伤 21 P53P53 图图5 P53促进促进CDI中的中的P21cip1表达表达 22 周期素周期素(cyclin)“油门油门”周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(CDK)“引擎引擎”周期素依赖性激酶抑制因子周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车刹车”细胞周期检查点细胞周期检查点(checkp
11、oint)“关卡关卡”其它因素其它因素 细胞周期的调控细胞周期的调控 细胞周期自身调控细胞周期自身调控 o泛素泛素(ubiquitin)依赖的蛋白溶解系统依赖的蛋白溶解系统 o抑癌基因产物抑癌基因产物P53和和Rb蛋白蛋白 23 细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号对细胞周期的调控 增殖信号：增殖信号：促促cyclinDcyclinD的合成及下调的合成及下调CDICDI的合成的合成 细胞周期的调控细胞周期的调控 细胞周期自身调控细胞周期自身调控 抑制信号：抑制信号：增殖信号：肽类生长因子等增殖信号：肽类生长因子等 24 图图2 不同阶段的不同阶段的cyclin/CDK复合物复合物 CDK1/C
12、ycB Cyclin D 肽类生长因子肽类生长因子 Ras/Raf/ERK(+)(+)25 下调下调cyclin和和CDK等表达，诱导等表达，诱导CDI产生产生 细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号对细胞周期的调控 抑制信号：抑制信号：TGF-等等 增殖信号：肽类生长因子等增殖信号：肽类生长因子等 细胞周期的调控细胞周期的调控 细胞周期自身调控细胞周期自身调控 26 丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体 Smad2 Smad4-P P-TGF-TGFR 细胞膜细胞膜 胞浆胞浆 胞核胞核 Smad4 Smad2-P-P Smad2 Smad4 P-P-TGF-途径对途径对细胞增殖细胞增
13、殖的负调控作用的负调控作用 抑制增殖抑制增殖 抑制抑制CDKCDK4 4的表达的表达 诱导诱导CDICDI的产生的产生 27-Checkpoint+驱动机制驱动机制 检查机制检查机制 CDI Cyclin-CDK 抑制信号抑制信号-+增殖信号增殖信号+-自自 身身 调调 控控 胞外信号胞外信号 调控调控 细胞周期调控细胞周期调控 28 细胞周期细胞周期调控异常调控异常 细胞增殖过度细胞增殖过度 细胞增殖缺陷细胞增殖缺陷 疾疾病病 驱动机制异常驱动机制异常 检查机制障碍检查机制障碍 恶性肿瘤恶性肿瘤、家族性、家族性红细胞增多症、前红细胞增多症、前列腺肥大等列腺肥大等 糖尿病肾病、神经糖尿病肾病、
14、神经退行性疾病、再生退行性疾病、再生障碍性贫血等障碍性贫血等 细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病 29 细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤 肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制 细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病 30 驱动机制驱动机制 检查机制检查机制 CDI-checkpoint CDK4,6/cyclinD CDK2/cyclinE CDK2/cyclinA CDK1/cyclinB Cyclin-CDK+细胞恶性增殖细胞恶性增殖 驱动力增强驱动力增强 检查机制失灵检查机制失灵 肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制 31 肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细
15、胞恶性增殖的机制 Cyclin的过表达的过表达 细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤 基因扩增基因扩增 cyclinD1过表达的主要机制过表达的主要机制 染色体倒位染色体倒位 cyclinD 机制机制 染色体易位染色体易位 32 肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制 Cyclin的过表达的过表达 CDK的增多的增多 细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤 主要见于主要见于CDK4 和和 CDK6过度表达过度表达 33 丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体 Smad2 Smad4-P P-TGF-TGFR 细胞膜细胞膜 胞浆胞浆 胞核胞核 Smad4 Smad2-P-P Smad
16、2 Smad4 P-P-抑制增殖抑制增殖 抑制抑制CDKCDK4 4的表达的表达 诱导诱导CDICDI的产生的产生 TGF-途径对途径对细胞增殖细胞增殖的负调控作用的负调控作用 34 肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制 Cyclin的过表达的过表达 CDK的增多的增多 CDI表达不足和突变表达不足和突变 细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤 35 Ink4（-）（-）（-）36 肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制 Cyclin的过表达的过表达 CDK的增多的增多 CDI表达不足和突变表达不足和突变 细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤 Ink4失活失活:P16 Ink4a失活等失活等 Kip含量减少含量减少:P21kip1表达减弱使抑制细胞增殖的作用减弱表达减弱使抑制细胞增殖的作用减弱 P27kip1表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关表达降低与肿瘤发生、分化、分级和预后有关 37 肿瘤细胞恶性增殖的机制肿瘤细胞恶性增殖的机制 Cyclin的过表达的过表达 CDK的增多的增多 CDI表达不足和突变表达不足和突变 细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤 检查点功能障
