1、重复经颅磁刺激与帕金森病的局部一致性的研究中文摘要目的: 帕金森病是中老年人中较常见的神经系统退行性疾病，在中国有较高的发病率和致残率。目前以药物治疗为主，但药物及手术治疗均有一定的局限性。本研究旨在探讨rTMS治疗前后帕金森病患者的脑功能区内ReHo值的改变及其可能的病理生理机制；研究高频rTMS治疗帕金森病运动障碍的疗效。方法：根据纳入及排除标准，收集原发性PD患者17例，其中强直-少动型11例。在rTMS治疗前后完成fMRI扫描，UPDRS评分和MMSE评分。然后在Matlab2016a平台上用DPARSFD进行ReHo值的预处理，用SPSS 22处理相关数据结果。结果: rTMS治疗前
2、后患者的UPDRS II/III以及运动相关总分下降，且差异存在统计学意义，在强直-少动型PD亚组中结果一致，而MMSE评分未见明显变化；相比治疗前，PD患者在rTMS治疗后左侧扣带回旁旁区、右侧颞上回后区、右侧距状裂皮质以及左侧小脑的ReHo值增高；而右侧扣带回旁、右侧扣带回前区及后区和左侧扣带回后区皮层的ReHo值降低。结论:本研究发现，帕金森病患者经过高频的rTMS治疗后运动症状有明显的改善，强直-少动型亚型的症状也有明显改善。相比治疗前，患者脑区内ReHo的差异可能提示高频的rTMS治疗方案可能激活了PD的视空间功能和左侧扣带回旁区，在运动传导通路中产生了可能产生了兴奋作用，而在DMN
3、中可能产生相关的抑制作用。具体机制可能与视觉传导通路，皮质-小脑回路以及皮层下纹状体小脑回路等存在相关性。关键词:帕金森病 局部一致性 重复经颅磁刺激 静息态功能核磁共振 运动皮层AbstractObjective: Parkinsons disease is a degenerative disease of the central nervous system,which is common in the middle-aged and elderly people.It has a high rate of morbidity and disability in China.Medici
4、ne is the most important way to relieve symptoms,while both drug and surgery have limitations.Our aim is to obtain the difference of ReHo value, before and after rTMS treatment.Then we will analyze the related causes and detect the possible pathophysiological mechanisms;We also aim to verify of the
5、efficacy of high frequency rTMS for movement disorder in patients.METHODS: According to the inclusion and exclusion criteria,Seventeen patients diagnosed with PD participated in the study. We complete an rs-fMRI before and after rTMS, as well as the UPDRS scores and MMSE scores in patients. Then Mat
6、lab2016a, DPARSFD, and SPSS 22 were used to obtain the final data and images.Results: The UPDRS II/III and motor-related total scores were decreased after 5Hz rTMS treatment, the difference was statistically significant,as well as in the Akinetic-rigids group. There was an opposite result in the MMS
7、E score. Compared to the data obtained before rTMS, we found that there is an increased ReHo in the paracingulate gyrus(L),posterior division of the right superior temporal gyrus(R),left cerebellar and the right intracalcarine cortex. There is a decrease in ReHo value in the right paracingulate gyru
8、s, right anterior division of cingulate gyrus, right posterior division of cingulate gyrus, and left posterior division of the cingulate gyrus.Conclusion:We found that high-frequency rTMS may significantly improve motor behavior in PD patients and the Akinetic-rigids group. Compared to ReHo results
9、without rTMS, we saw a difference in the patients different brain areas,which implies rTMS may promote the visual pathway,the left paracingulate gyrus and the motor conduction pathway,as well as inhibiting the DMN.The main mechanism might be the change in the visual pathway, cortico-cerebellar circu
10、it, and subcortical striatum-cerebellar circuit. Keywords:Parkinsons disease;Regional homogeneity;repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,resting-state functional magnetic resonance imaging,motor cortex.目录致谢中文摘要Abstract目次1 引言11.1 帕金森病概述11.2 静息态功能核磁共振21.3 rTMS治疗原理及在 PD方面的应用31.3.1 rTMS概述31.3.2 rT
11、MS分类31.3.3 rTMS治疗运动障碍的基本原理41.3.4 rTMS治疗PD运动症状的研究进展52.实验部分62.1 研究对象62.2 研究设备62.3 研究方法及过程63结果83.1 UPDRS评分结果83.2 亚组结果93.3 ReHo值改变103.4 MMSE评分结果114.讨论114.1 rTMS治疗PD运动症状结果分析114.2 局部一致性分析125 结论14参考文献16作者简历及在学期间所获科研成果20IV1 引言1.1 帕金森病概述帕金森病（Parkinson Disease,PD）是继阿尔茨海默病之后老龄化人群中最常见中枢神经退行性疾病，流行病学数据显示60岁以上人群中其
12、发病率约为1-2，且随着年龄的增长，PD的发病率也有逐渐增高的趋势1-2。其典型临床表现包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等运动症状以及精神异常、感觉障碍、自主神经功能障碍、睡眠紊乱等非运动症状。病理学上发现帕金森病患者黑质-纹状体通路中多巴胺能神经元的选择性缺失现象。目前研究结果认为PD的发病是由遗传和环境毒素等相关因素共同造成的3-5。炎性反应，氧化应激，线粒体功能障碍，泛素-蛋白酶体功能异常等均为其相关的发病机制6-10。但至今PD的确切发病机制仍不十分明确，大多数的PD治疗方法是用于改善症状而非预防或对因。随着大量临床研究的开展，帕金森病领域获得了突破性的成果。帕金森病作为
13、一种运动障碍疾病的观念已然发生改变，非运动症状是目前的关注热点之一。但迄今为止，尚未发现有明确诊断PD的无创方法，临床工作中诊断仍依赖于患者的临床表现。国际运动障碍协会（Movement Disorder Society,MDS）在2015年公布了最新的帕金森病诊断标准，对比UK脑库的诊断标准，它增加了非运动症状在诊断帕金森病当中的作用，并且对诊断的确定性进行了分类11。帕金森病的治疗原则是以药物为主，综合性管理,尤其强调治疗方案需结合患者年龄、生活方式、需求、临床症状及长期风险获益等方面个体化制定。自20世纪60年代以来，PD的治疗一直专注于多巴胺替代疗法。毫无疑问，左旋多巴是目前治疗PD最
14、为有效且应用最广泛的药物，多巴胺受体激动剂，MAO-B抑制剂等也使得PD患者得到较大的获益12。但长期使用左旋多巴后存在运动并发症的风险，包括左旋多巴诱发的运动障碍（L-dopa induced dyskinesia,LID）和症状波动，严重者甚至致残。一旦出现运动并发症，便意味着PD患者已进入晚期阶段。此外，药物干预引起的神经毒性作用及副作用也备受关注。部分患者不能耐受药物不良反应，尤其是神经精神障碍13-14。2017年的英国国家卫生与临床优化研究所(The National Institute for Health and Care Excellence,NICE）发布的成人PD管理指南
15、指南针对PD的药物治疗做出以下推荐：对于早期阶段的PD患者，当运动症状不影响生活质量时考虑选择DA受体激动剂、左旋多巴或单胺氧化酶B抑制剂；对早期阶段的PD患者运动症状影响其生活质量时，则予左旋多巴治疗；对于尽管已提供了最佳左旋多巴治疗，仍然发展为异动症或症状波动的患者，则建议个体化加用DA受体激动剂，MAO-B抑制剂和COMT抑制剂来作为左旋多巴的辅助治疗。外科治疗中目前应用较广泛的是深部脑刺激（Deep brain stimulation,DBS）技术，近10余年来DBS技术也有了很大的发展，部分设备可不影响核磁共振检查，为老年人疾病的诊治提供了便利；也有的DBS有变频刺激，可能有助于治疗
16、PD的步态异常和构音障碍。外科治疗适用于药物治疗效果不佳，伴发运动并发症等PD晚期患者，但据统计仅有5%的PD患者有手术适应症，且其费用昂贵，临床应用仍有较大的局限性，需要后期进一步的探索15。除外以上治疗方法，可能有效的辅助治疗手段也在PD的治疗领域积极开展。本文主要探究重复经颅磁刺激技术（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS）在PD治疗中的作用，rTMS是一种新型的神经电生理技术，根据前人的研究结果鼓励其作为PD药物治疗的辅助治疗16-17。优点在于无痛、无创、操作简单、安全可靠，不良事件发生较少，应用人群较广泛。目前较为明确的是rTMS可有效改善PD
