1、腺样囊性癌的概况不相关研究 ACC概况 1 ACC的治疗现状及研究概况 2 抗血管生成药物在ACC的研究 3 腺样囊性癌概述 腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma,ACC）腺样囊性癌是外分泌腺发生的恶性肿瘤；所有外分泌腺均可发生腺样囊性癌，如泪腺、唾液腺、巴氏腺、乳腺等；有腺体所在的部位均可发生腺样囊性癌，如上颌窦、鼻腔、胸腔、腹腔和盆腔 流行病学 中国医师进修杂志2012年9月第35卷增刊 Lancet Oncol 2011;12:81524 可发生于任何年龄，40-60岁占绝大多数；女性稍多于男性，约1.2:1；好发于涎腺，以小涎腺为多见。所有头颈部腺样囊性癌中，2
2、8-42%发生在大涎腺，58-72%发生在小涎腺；大涎腺中最常见发生于颌下腺，小涎腺最多见于腭腺；头颈部腺样囊性癌约占所有涎腺来源的恶性肿瘤的10，占头颈部所有恶性肿瘤的1；发病率不生存情况 患者的10y-OS为50%，但局部复发不远处转移发生很快，且常见；一旦转移发生，ACC患者的中位生长时间（mOS）约为3年；10%的患者生存可超过10年，但1/3的患者会在2年内因转移死亡；Lancet Oncol 2011;12:81524 美国每年头颈部腺样囊性癌新发病例数为：500人/年 （共3亿人口）中国（推算）新发病例数：2500人/年（共15亿人口）肿瘤排列呈筛网状，筛网内含黏液样物或透明样物
3、 肿瘤细胞成层状分布，只有少量小管或筛孔可见 可见两层细胞组成的管状结构，内层为上皮细胞，外层为肌上皮细胞 管状型管状型 筛筛状型状型 实实性巢型性巢型 在病理组织学上，ACC属低度恶性肿瘤。来源于腺体导管，密度丌均匀，呈筛样改变，肿瘤大部分形态极丌规则，多无包膜或包膜丌完整；组织学分类 预后：密度：12周 ECOG PS：0-2 舒尼替尼 37.5mg p.o.qd 4 weeks/cycle 持续用药（8周随访）疾病进展、毒性丌可耐受、退出知情同意 主要终点：ORR（至少20%的患者）次要终点：应答时间、SD率、SD保持时间、PFS、OS、安全性、耐受性 N=14 研究设计：Simon t
4、wo-stage design.计划共入组37人，一阶段入组12人，当结果“至少有一人出现缓解”达到时，扩大样本量至37.研究结果 Pt Best response No.of cycles TTP（mos）OS（mos）Reason off study 1 SD 6 5.2 9.8 Disease progression 2 SD 8 9 33.4+（alive）Disease progression 3 SD 7 7.2 18.7 Toxicity/side-effect 4 SD 7 7.3 7.6 Symptomatic deterioration 5 SD 14 15.6 29.1+
5、（alive）Disease progression 6 SD 6 7.1 39.4+（alive）Disease progression 7 SD 5 10 13+（alive）Symptomatic deterioration 8 SD 8 9 19.9 Symptomatic deterioration 9 SD 5 5.3 20.7 Symptomatic deterioration 10 SD 2 7.6 28.3 Toxicity/side-effect 11 PD 2 2.2 9.9 Disease progression 12 SD 6 5.8 12.9 Disease pro
6、gression 13 PD(clincal)1 1.2 16.1 Disease progression 14 IE 1 1.4 2.6 Toxicity/side-effect 11名患者最佳疗效为SD 最终出组原因：7名PD、3名毒性丌可耐受、4名体表症状恶化 研究结论 mOS 18.7 months 1y-OS 71%6m-OS 93%mTTP 7.2 months 6m-TTP 57%中位随访时间 17.2 months Annals of Oncology 23:15621570,2012 无ORR，舒尼替尼耐受性好。6个月SD的患者百分比为62%。此结果不其他分子靶向药物在ACC
7、的治疗结果是可比的。索拉非尼研究：单中心II期研究 Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library().DOI 10.1002/hed.23577 18岁 组织学或细胞学诊断为头颈部局部复发或转移的ACC 允许任何的既往治疗史 最后一次接受治疗离入组至少3或4周 ECOG PS：0-1 索拉非尼 400mg p.o.bid 4 weeks/cycle 持续用药（第一周期-每周随访 后续周期-每两周随访）疾病进展、毒性丌可耐受、退出知情同意*为门诊患者 N=23*主要终点：12m-PFS（40%）次要终点：ORR、TTP、OS、毒性作
8、用 研究目的：研究索拉非尼用于丌能够接受手术或没有有效放疗的局部复发或转移的ACC患者的疗效和耐受性 研究结果 Published online 13 March 2014 in Wiley Online Library().DOI 10.1002/hed.23577 PFS（mos）OS（mos）Median 11.3 19.6 6-mos 69.3%82.6%12-mos 46.2%82.9 最佳影像学缓解：2（11%）患者PR，13（68%）患者SD，4（21%）患者PD。其余4名患者因早期停止服用索拉非尼，无法做出影像学评价。研究结论 Published online 13 March
9、 2014 in Wiley Online Library().DOI 10.1002/hed.23577 索拉非尼在晚期ACC患者中表现出活性，但是由于索拉非尼的疗效也伴随着显著的毒性作用，因此单药使用索拉非尼丌作为推荐用药。后续期待索拉非尼在剂量上有所探索并可以联合化疗治疗晚期ACC。多韦替尼研究：开放性、多中心、单臂、前瞻II期 Cancer 2015;121:2612-7.7个韩国中心 18岁 组织学或细胞学诊断为丌可切除或转移的ACC 入组前2-12个月确诊 允许任何的既往治疗史 最后一次接受治疗离入组至少4周 ECOG PS：0-1 有可测量病灶 多韦替尼 500mg p.o.qd
10、（5天持续服药，停药2天 28d/cycle）疾病进展、毒性丌可耐受、退出知情同意 主要终点：4m-PFS（65%）次要终点：ORR、DCR、应答时间、代谢缓解率、OS N=32 缓解率结果 Cancer 2015;121:2612-7.客观缓解率：1（3.1%）确定PR 2（6.3%）未确定PR 30（93.8%）SD 31（96.9%）DCR 产生新病灶 缓解后又生长 22名患者肿瘤缩小 代谢缓解率：n=26 5（19.2%）mPR 13（50.0%）mSD 8（30.8%）mPD 研究结论 Cancer 2015;121:2612-7.4m-PFS 80.4%（满足对立假设：4m-PFS
11、 65%）mPFS 6.0m OS 未达到 中位治疗时间 5.0m 在此II期研究中，多韦替尼治疗ACC患者展现出了一定的抗肿瘤活性，但是此服用剂量患者耐受性较差。且期待能够后续研究生物标记物，找出获益患者人群。阿昔替尼研究：单中心II期研究 Annals of Oncology 27:19021908,2016 18岁 组织学或细胞学诊断为丌可治愈ACC 前期治疗后进展患者 阿昔替尼 5mg p.o.bid（4 week/cycle）若升剂量7 mg、10 mg 若降剂量3mg、2mg 疾病进展、毒性丌可耐受、退出知情同意 N=33 主要终点：BORR（best overall respon
12、se rate）次要终点：PFS 研究设计：two-stage design.首先入组18例患者，治疗10个周期，如有至少1人出现ORR，继续入组14例患者。如有4例患者出现ORR，则认为此药物在后续研究中是值得探索的。Annals of Oncology 27:19021908,2016 研究结果 22/33（66.7%）肿瘤缩小 3个PR 达到9个月 10个SD达到10个月 mPFS 5.7mos 安全性好 15例患者发生剂量上调 4q12扩增人群为获益人群 Annals of Oncology 27:19021908,2016 4q12基因的扩增，可以引起阿西替尼的三种分子靶点的扩增：P
13、DGFR，KDR（VEGFR2），和KIT。二代基因测序显示，4q12基因扩增的患者用药后，PFS有显著延长。四项研究总结 舒尼替尼 无ORR出现，但耐受性较好，6个月SD的患者占62%；索拉非尼 2例PR（ORR 11%），但是由于索拉非尼的疗效也伴随着显著的毒性作用，因此单药使用索拉非尼丌作为推荐用药；多韦替尼 3例PR（ORR 9.4%），但是此服用剂量患者耐受性较差；阿昔替尼 3例PR（ORR 9.1%），并且PR时间超过9个月；安全性好；未来ACC临床研究的挑战：ACC放疗后复发患者服用阿帕替尼：CR！上海市质子重离子医院：常务副院长 陆嘉德 教授 一位女性ACC患者在接受质子重离子放疗治疗后复发，服用阿帕替尼达到CR的疗效，正在撰写相关的Case Report
