1、1 小细胞肺癌化疗策略 滨州市中心医院结防院滨州市中心医院结防院 肿瘤科一病区肿瘤科一病区 SCLCSCLC的临床、生物学特点的临床、生物学特点 1.1.恶性度最高，治疗需“强”恶性度最高，治疗需“强”2.2.发展最快，发展最快，TDTD：75.975.9天天 90%90%SCLCSCLC诊断时已有胸内器官、组织侵犯、淋巴道诊断时已有胸内器官、组织侵犯、淋巴道、远处转移、远处转移 3.3.临床分期重要：常规临床分期重要：常规+骨髓穿刺、活检骨髓穿刺、活检 4.4.化疗敏感化疗敏感 RRRR：6060-90%CR90%CR：3030-40%40%，可治愈可治愈 化疗剂量：足、强化疗剂量：足、强
2、不足量：不足量：耐药细胞株形成耐药细胞株形成 5.5.典型的全身性疾病典型的全身性疾病 全身治疗为主，化疗是全身治疗为主，化疗是SCLCSCLC治疗的基石，适用于各期治疗的基石，适用于各期 6.6.多学科治疗获成功多学科治疗获成功 7.7.SCLCSCLC分子生物学表达和化、放疗敏感性相关分子生物学表达和化、放疗敏感性相关 C C-mycmyc：放疗抵抗性，小：放疗抵抗性，小-大细胞型，生长快大细胞型，生长快 myc Nmyc N-myc:myc:化疗不敏感，浸润性强化疗不敏感，浸润性强 L L-myc:myc:有无转移，术后预后有关有无转移，术后预后有关 P53P53、PIPI、DIDI 恶
3、性程度、病期、发展恶性程度、病期、发展 神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤NSENSE、5 5-HTHT、ACTHACTH、（非内分泌性）非内分泌性）儿茶酚胺、蟾皮肽等儿茶酚胺、蟾皮肽等 8.8.SCLCSCLC的亚型和治疗预后有关的亚型和治疗预后有关 纯型纯型 化疗效果好化疗效果好 混有大细胞、鳞、腺型混有大细胞、鳞、腺型化疗疗效差化疗疗效差 9.9.异质性存在异质性存在 复发纯复发纯SCLC 35%SCLC 35%转型，成为转型，成为NSCLC NSCLC 或混有或混有NSCLCNSCLC的肿瘤的肿瘤 耐药性耐药性，化疗方案也相应改变，化疗方案也相应改变 美国退伍军人肺癌协会美国退伍军人肺癌协会
4、(Veterans Administration Lung Study Group,VALG）分期）分期 小细胞肺癌（小细胞肺癌（SCLCSCLC）分期）分期 AJCC/UICC TNM分期分期 2009年国际肺癌研究组织年国际肺癌研究组织 更新了更新了TNM分期分期 因因SCLC生物学特性，诊断时多为生物学特性，诊断时多为、期，故期，故TNM分期应用少，多应用分期应用少，多应用VALG分期。分期。TNM分期在分期在SCLC主要应用于主要应用于 能手术的小部分患者（能手术的小部分患者（5%）(1)局限期：病变局限于一侧胸腔，且能够被纳入一个放疗治疗野内；局限期：病变局限于一侧胸腔，且能够被纳入
5、一个放疗治疗野内；(2)广泛期：超出一侧胸腔的病变，包括恶性胸腔积液或心包积液以广泛期：超出一侧胸腔的病变，包括恶性胸腔积液或心包积液以及血行转移；及血行转移；分期中的争议 小细胞肺癌小细胞肺癌VALGVALG分期定义中对侧纵隔、锁骨上分期定义中对侧纵隔、锁骨上淋巴结及同侧恶性胸腔积液分期有争议。淋巴结及同侧恶性胸腔积液分期有争议。NCCNNCCN指南中指南中 将恶性胸腔积液、心包积液归为广泛期将恶性胸腔积液、心包积液归为广泛期 对侧纵隔和同侧锁骨上淋巴结肿大通常对侧纵隔和同侧锁骨上淋巴结肿大通常被划分为为局限期，对侧肺门和锁骨上淋巴结被划分为为局限期，对侧肺门和锁骨上淋巴结肿大通常被归为为广
6、泛期。肿大通常被归为为广泛期。20092009年年IASLCIASLC制定第七版制定第七版UICCUICC肺癌肺癌TNMTNM分期标准，有分期标准，有12620 SCLC 12620 SCLC 病人进入，不同分期的病人预后和生存有病人进入，不同分期的病人预后和生存有明显差异，推荐明显差异，推荐SCLCSCLC应用应用TNMTNM分期。分期。TNMTNM分期更适用于分期更适用于 手术治疗患者手术治疗患者 放疗技术的改进，对放疗技术的改进，对LDLD患者需精准患者需精准N N分期来确定放分期来确定放射野。射野。IASLCIASLC的的SCLCSCLC分期委员会建议分期委员会建议 ：TNMTNM分期
7、应用于分期应用于SCLCSCLC及临床试验。及临床试验。进一步在分期研究中验证进一步在分期研究中验证N N分期与治疗与预后关系。分期与治疗与预后关系。为确定预后差异，建议胸腔积液、心包积液作细胞学为确定预后差异，建议胸腔积液、心包积液作细胞学检查。检查。6060年代前：手术治疗为主，但疗效欠佳；年代前：手术治疗为主，但疗效欠佳；6060年代：年代：否定了手术的地位；否定了手术的地位；7070年代：年代：化疗化疗+辅助放疗，手术仍持否定，辅助放疗，手术仍持否定，手术手术+化疗（后期）；化疗（后期）；8080年代：选择性手术、综合化疗、综合多学科年代：选择性手术、综合化疗、综合多学科治疗模式。治疗
8、模式。近年来多项研究显示包括外科治疗的多学科治近年来多项研究显示包括外科治疗的多学科治疗可改善患者生存期。疗可改善患者生存期。SCLCSCLC治疗历史发展治疗历史发展 贝洛替康联合顺铂在贝洛替康联合顺铂在EDSCLC治疗中体现了较高的有效率，但需克服其血液治疗中体现了较高的有效率，但需克服其血液学毒性。亚洲正在开展的贝洛替康联合顺铂与学毒性。亚洲正在开展的贝洛替康联合顺铂与EP方案对比的方案对比的期临床试验，或期临床试验，或许可能给我们带来新的惊喜。许可能给我们带来新的惊喜。2012日本日本JCOG0509试验试验期临床期临床 内容摘录编译自2015.V1版的NCCN小细胞肺癌指南，主要为小细
9、胞肺癌（SCLC）的化疗方案选择以及目前所做的临床试验进展。治疗方案选择治疗方案选择 单药或者多药联合方案在SCLC患者中都有应用 依托泊苷和顺铂（EP）方案是最常用的初始联合化疗方案 该方案取代了烷化剂/蒽环类为基础的方案，基于其在局限期疾病中疗效和不良反应的优势。EP同步胸部放疗推荐用于治疗局限期SCLC病人（1级）有哪些优秀的联合化疗方案？有哪些优秀的联合化疗方案？有很多联合方案在广泛期SCLC中进行评估，但支持其优于EP方案的证据都很少一致。伊立替康和铂类药物的联合对EP方案提出了最大的挑战。以上被认为是两个标准方案。有哪些优秀的联合化疗方案？有哪些优秀的联合化疗方案？一项日本进行的一
10、项日本进行的IIIIII期研究表明伊立替康期研究表明伊立替康+顺铂带来的中位顺铂带来的中位生存期为生存期为12.812.8个月，而个月，而EPEP方案为方案为9.49.4个月（个月（p=0.002p=0.002）一项一项IIIIII期试验（期试验（n=220n=220）发现伊立替康）发现伊立替康+卡铂相比于卡铂卡铂相比于卡铂+口服依托泊苷对于口服依托泊苷对于OSOS（overall survival overall survival，总生存期）有，总生存期）有轻微的改善（轻微的改善（8.5 vs 7.18.5 vs 7.1个月，个月，p=0.04p=0.04）美国进行的两个大型美国进行的两个大
11、型IIIIII期研究也是比较了伊立替康期研究也是比较了伊立替康+顺铂顺铂对比对比EPEP方案，并未发现缓解率和方案，并未发现缓解率和OSOS的差异的差异 基于这些发现，基于这些发现，NCCNNCCN指南添加了卡铂指南添加了卡铂+伊立替康方案用于广伊立替康方案用于广泛期疾病的治疗泛期疾病的治疗 增药方案的结果怎样？增药方案的结果怎样？用以改善广泛期用以改善广泛期SCLCSCLC患者结局的很多策略被评估，患者结局的很多策略被评估，包括添加第三种药物到标准两药方案中。包括添加第三种药物到标准两药方案中。在两项试验中，添加异环磷酰胺（或者环磷酰胺+一种蒽环类）到EP方案中显示一定程度的生存优势。但是，
12、这些发现都不是很一致，而且添加一种烷化剂，伴或不伴蒽环类，都会显著增加血液学毒性。同样，添加紫杉醇到顺铂或卡铂+依托泊苷中，在II期试验中显示出一定希望，但在III期试验中未发现能改善生存，还会增加毒性。维持治疗或者巩固化疗作用怎样维持治疗或者巩固化疗作用怎样？在4-6个周期后维持治疗或者巩固化疗可以轻微延长缓解期，但是不改善生存，毒性风险还增加。抗血管生成治疗抗血管生成治疗 对于对于局限期局限期SCLCSCLC患者，一项患者，一项IIII期研究探索了伊立替康、卡铂期研究探索了伊立替康、卡铂和和贝伐珠单抗同步放疗贝伐珠单抗同步放疗，之后贝伐珠单抗维持治疗的疗效，之后贝伐珠单抗维持治疗的疗效，该
13、研究提前终止了，因为该研究提前终止了，因为气管食管瘘的发生率很高。气管食管瘘的发生率很高。在在广泛期广泛期SCLCSCLC患者中，两项患者中，两项IIII期试验考察了铂类为基础的化期试验考察了铂类为基础的化疗联合贝伐珠单抗的疗效，疗联合贝伐珠单抗的疗效，发现缓解率和生存数据的希望。发现缓解率和生存数据的希望。一项一项IIIIII期研究正在进行，确定贝伐珠单抗的加入是否能提期研究正在进行，确定贝伐珠单抗的加入是否能提高广泛期高广泛期SCLCSCLC患者的疗效。患者的疗效。目前，目前，NCCNNCCN指南还不推荐贝伐珠单抗的使用。指南还不推荐贝伐珠单抗的使用。期望与现实期望与现实 总而言之，目前试
14、图通过 添加更多药物 使用剂量加强化疗方案 维持治疗（增加疗程维持或巩固）换到非交叉耐药化疗方案（抗血管生成）以上方案来改善长期生存的方法，相比于标准疗法都没有产生明显的优势。推荐化疗方案推荐化疗方案 初始化疗或者辅助化疗：局限期（最多4-6个周期）：顺铂（60mg/m2 d1）和依托泊苷（120mg/m2 d1,2,3）顺铂（80mg/m2 d1）和依托泊苷（100mg/m2 d1,2,3）卡铂（AUC 5-6 d1）和依托泊苷（100mg/m2 d1,2,3）化疗+放疗期间，推荐顺铂/依托泊苷（1级）同步化疗+放疗时不推荐使用骨髓生长因子（对于GM-CSF是1级）注：如无特殊注明，推荐等级
15、为2A。推荐化疗方案推荐化疗方案 初始化疗或者辅助化疗：广泛期（最多4-6个周期）：顺铂（75mg/m2 d1）和依托泊苷（100mg/m2 d1,2,3）顺铂（80mg/m2d1）和依托泊苷（80mg/m2 d1,2,3）顺铂（25mg/m2 d1,2,3）和依托泊苷（100mg/m2 d1,2,3）卡铂（AUC 5-6 d1）和依托泊苷（100mg/m2 d1,2,3）顺铂（60mg/m2 d1）和伊立替康（60mg/m2 d1,8,15）顺铂（30mg/m2 d1）和伊立替康（65mg/m2 d1,8）卡铂（AUC 5 d1）和伊立替康（50mg/m2 d1,8,15）注：如无特殊注明，推荐等级为2A。推荐化疗方案推荐化疗方案 后续化疗：优选临床试验 复发2-3个月到6个月：拓扑替康 PO或者IV（1级）紫杉醇 多西他赛 伊立替康 吉西他滨 长春瑞滨 口服依托泊苷 替莫唑胺 75mg/m2/d x 21天 环磷酰胺/阿霉素/长春新碱（CAV）后续化疗：优选临床试验 复发6个月：原始方案 注：如无特殊注明，推荐等级为2A。
