1、哮喘炎症的非创伤性检测哮喘炎症的非创伤性检测 指标指标及临床意义及临床意义 苏州大学附属儿童医院 郝创利 Airways Narrowing 哮哮 喘喘 的的 病病 理理 Trigger factor Mucus plugging Airway wall oedema Smooth muscle spasm 确定是否有气道阻塞确定是否有气道阻塞:用肺功能仪用肺功能仪 Sensitivity=35%Smith et al.AJRCCM.,2004 litres FEV1 seconds 1 2 3 4 5 6 NORMAL OBSTRUCTED GINA 哮喘的定义哮喘的定义 chronic i
2、nflammatory disorder of the airways increase in airway hyper-responsiveness recurrent episodes of respiratory symptoms variable airflow obstruction reversible spontaneously or with treatment.Global INitiative for Asthma 2007 A B C D Simpson et al Respirology 2006;11:54-61 哮哮 喘喘 的的 炎炎 症症 亚亚 型型 A.Neut
3、rophilic B.Eosinophilic C.Mixed cellularity D.Paucigranular Is airway inflammation related to cigarette smoking.active or passive?infection.bronchiectasis?air pollution.e.g.diesel fumes?allergic(IgE-mediated)asthma?.e.g.ascaris lumbricoides?-Depending on the cause,the type of airway inflammation may
4、 be different.-This is important because it will influence the potential response to anti-inflammatory treatment Only eosinophilic inflammation is steroid responsive Relationship between sputum eosinophils and response to ICS therapy N=120“Unstable asthma”Rx Trial of:1.FLU 500g/day OR 2.FLU 2000g/da
5、y OR 3.oral prednisolone 30mg/day Meijer et al.Clin.Exp.Allergy 2002;32:1096-1103 Baseline sputum eosinophils%Relationship between sputum neutrophils and response to ICS therapy in asthma Green et al.Thorax 2002 PC20 FEV1 VAS All others n=38 Neutros 65%Eos 2%,n=11 BUD 800 g/day for 2 months Eosinoph
6、ilic inflammation is steroid responsive inflammation Brown,1958“Asthma”symptoms Co-existing pathology e.g.rhinitis with post-nasal drip Anxiety leading to hyperventilation or vocal cord dysfunction Other pathology e.g.bronchiectasis,GE reflux Poor compliance,inadequate anti-inflammatory treatment Re
7、spiratory symptoms in patients with“asthma”“Asthma”symptoms Co-existing pathology e.g.rhinitis with post-nasal drip Anxiety leading to hyperventilation or vocal cord dysfunction Other pathology e.g.bronchiectasis,GE reflux Poor compliance or inadequate ICS dose leads to uncontrolled airway inflammat
8、ion Respiratory symptoms in patients with“asthma”炎症检测术（Inflammometry）Inflammometry标本采集方法 有创技术有创技术 经纤支镜支气管粘膜活检 支气管肺泡灌洗（BAL）手术切除标本 有创气道炎症检测 优点：可直接检测气道炎症 是气道炎症的“金标准”缺点：属于侵入性检测 可引起气道高反应 不适用于哮喘发作期(特别是重症哮喘)结论：可作为研究工具，但不可能作为临床常规技术 开展 炎症无创检测技术炎症无创检测技术 气道反应性测定 诱导痰技术 呼出气NO检测 呼出气冷凝物检测 体液检测（外周血、尿液）基于气道反应性的哮喘治疗策
9、略基于气道反应性的哮喘治疗策略 以气道反应性作为附加指标指导哮喘长期治疗对临床控制和组织学指标的影响 2年随机对照研究 以AHR作为评定哮喘严重程度和指导ICS（氟替卡松和布地奈德）升降级治疗的指标 方法：AHR和疾病严重程度均分为4级，对照组以疾病严重程度为依据进行升降级治疗，AHR组根据疾病严重程度和AHR进行调整 Sont JK,Willems,LN,Bel EH,et al.Clinical Control and Histopathologic Outcome of Asthma when Using Airway Hyperresponsiveness as an Addition
10、al Guide to Long-Term Treatment Am.J.Respir.Crit.Care Med.1999,159:10431051 结果 AHR组 急性发作减少1.8倍，肺功能改善更为显著 支气管粘膜活检表明AHR组较对照组患者上皮下网状层增厚明显减轻。结论 GINA分级治疗方案仅仅针对是否达到最佳的症状控制和肺功能改善，没有针对AHR，不能在不同的个体达到理想的哮喘控制。气道反应性监测指导哮喘气道反应性监测指导哮喘 联合治疗方案调整联合治疗方案调整 轻至中度非急性发作期哮喘患者分为固定剂量组（A）、临床调整组（B）、AHR（C）组，初始治疗均为ICSLABA联合治疗。A组
11、维持固定剂量不变，B组根据哮喘控制水平进行降级或停药，C组在哮喘控制前提下根据气道反应性进行降级或停药。定期随访18月 比较三种疗法的哮喘控制率。刘春涛，等.气道反应性监测对哮喘联合治疗方案调整的指导意义.中华结核和呼吸杂志，2007：,30(7):498-503 以气道反应性为目标的降级治疗 PC35sGaw在12 mg/ml，降级治疗；PC35sGaw在23mg/ml，改为单用ICS治疗；PC35sGaw 6.00mg/ml，停药观察。联合治疗后气道反应性的动态变化-3-2.5-2-1.5-1-0.500.511.5治疗前369121518随访时间（月）Ln(PC35)固定剂量组临床指标组
12、AHR组不同降级方式哮喘控制率的差异 0204060801003月6月12月18月固定剂量组临床指标组AHR组控制率 气道反应性测定临床评价 确诊哮喘的有力依据 哮喘治疗效果的评价指标 长期随访与预后判断指标 对设备要求高，操作复杂、费时；不适于肺功能较差（FEV1%70%）以及 急性发作的患者；敏感性高而特异性相对较低；反映气道炎症的滞后性。基于诱导痰检测的哮喘治疗策略 诱导痰指标检测 从理论上讲，哮喘气道炎症反应过程 中的所有介质均能够在诱导痰当中测得。嗜酸粒细胞和中性粒细胞计数 ECP浓度 诱导痰NO3-/NO2-测定 细胞因子、炎性介质水平 以减少诱导痰嗜酸粒细胞 为目标的治疗策略 目
13、的：比较以减少嗜酸粒细胞炎症为目标的治疗策略与标准治疗在减少急性发作方面的差异。方法：74例患者，随机接受标准治疗（按照 BTS指南）或在症状控制基础上使诱导痰嗜酸粒细胞降低至正常。结果：12月诱导痰组急性发作次数显著少于BTS组(35比 109;)，住院病人分别为 1例和6例（p=0.047）。每日ICS量无显著差别。结论：以嗜酸粒细胞正常化为目标的策略能够更有效地减少哮喘急性发作。.Green RH,Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts:a randomised controlled trial.Lancet.2003，12;3
14、61(9365):1302-3;.监测诱导痰细胞计数指导哮喘治疗监测诱导痰细胞计数指导哮喘治疗 对急性发作的影响对急性发作的影响 随机平行对照临床试验 纳入117 成人哮喘患者，观察2年 分组：临床策略组（CS）诱导痰策略组（SS )：维持嗜酸粒细胞11%511%35%03%Day0 Day14 诱导痰嗜酸粒细胞计数临床评价 诱导痰EOS作为哮喘气道炎性标志之一，能及时反映哮喘气道炎症水平，在抗炎治疗之后很快降至正常水平，是一个对糖皮质激素治疗非常敏感的快速反应指标 操作方法简单，价格低廉 影响因素多，个体差异大，部分患者诱导效果差 部分哮喘患者为非嗜酸粒细胞炎症 一氧化氮呼气测定试验(FEN
15、O)监测指导下的哮喘治疗策略 呼出气一氧化氮(Exhaled nitric oxide,FENO)研究最为广泛的呼出气标志物，在多种肺部炎症性疾病中广泛应用。NO是通过一氧化氮合酶(NOS)作用于底物L-精氨酸产生 至少有3 种不同的同工酶:神经性NOS(nNOS)、内皮细胞NOS(eNOS)、诱导型NOS(iNOS)诱导型NOS(iNOS)活性较高，不受钙离子浓度的影响，可在呼吸道上皮细胞内特异表达，在哮喘患者其表达显著增高 内皮细胞NOS(eNOS)的浓度具有流速依赖性：ATS/ERS制定了FENO测定指南，规定的呼出气流速为50 ml/s 呼出一氧化氮测定系统呼出一氧化氮测定系统(台式台
16、式)呼出一氧化氮测定系统呼出一氧化氮测定系统(便携式便携式)FENO在呼吸系统疾病的应用 支气管哮喘 COPD 支气管扩张 CF 原发性纤毛功能障碍（PCD）鼻炎 间质性肺疾病：系统性硬化症、IPF、结节病 慢性咳嗽 肺癌 肺移植排斥 ARDS BPB 大气污染 哮喘患者呼出气一氧化氮哮喘患者呼出气一氧化氮(FENO)含量显著升高，与气道炎症严重程度呈正相关含量显著升高，与气道炎症严重程度呈正相关 正常人气道粘膜细胞 产生少量NO(一般低于25ppb)哮喘气道炎症细胞 产生大量NO(高出正常人2-5倍)年 月 日 周 呼出一氧化氮升高呼出一氧化氮升高 肺功能异常肺功能异常 出现症状出现症状 气道激发试验气道激发试验 哮喘气道炎症的标志物出现顺序：FENO症状肺功能检查气道激发试验 哮喘患者用激素治疗后监测指标出现顺序哮喘患者用激素治疗后监测指标出现顺序(Bates AC.Exhaled netric oxide in asthma:from bench to bedside.J Allergy Clin Immunol,2003,111:2562262.)Piacentini et.a
