1、阿卡波糖心血管获益的机制探讨 中国人民解放军总医院 陆菊明 近年来，多项 2 型糖尿病患者心血管结局研究结果公布。研究结果引起了世界范围的广泛关注 ACCORD研究：强化降糖治疗组 患者全因死亡率和心血管死亡率升高 ACCORD 研究结果显示强化降糖对既往发生研究结果显示强化降糖对既往发生过心过心血管事件或存在多项心血管危险因素的血管事件或存在多项心血管危险因素的 2 型糖尿病患型糖尿病患者主要心血管终点事件无显著影响，强化降糖者主要心血管终点事件无显著影响，强化降糖组患者组患者全因死亡率和心血管死亡率明显升高全因死亡率和心血管死亡率明显升高 N Engl J Med 2008;358:254
2、559 Meta分析：二甲双胍的心血管获益具有局限性 Diabetes Obes Metab.2011 Mar;13(3):221-8 对对 35 项随机对照试验的荟萃分析显示，二甲双胍的心血管获益局限于与安慰剂或未治疗人群的项随机对照试验的荟萃分析显示，二甲双胍的心血管获益局限于与安慰剂或未治疗人群的比较（比较（p=0.031），与其他降糖治疗组比较，二甲双胍在心血管事件方面并无显著的危害或获益），与其他降糖治疗组比较，二甲双胍在心血管事件方面并无显著的危害或获益（p=0.89）SAVOR-TIMI53研究：沙格列汀未能降低T2DM 患者心血管事件风险 N Engl J Med.2013 O
3、ct 3 纳入纳入16492例曾发生心血管事件或有心血管事件危险因素的例曾发生心血管事件或有心血管事件危险因素的2型糖尿病患者，受试者分别接受沙格列汀或安慰剂治型糖尿病患者，受试者分别接受沙格列汀或安慰剂治疗，中位随访时间为疗，中位随访时间为2.1年。结果显示，沙格列汀不增加心血管死亡、心梗或缺血性卒中的复合终点事件年。结果显示，沙格列汀不增加心血管死亡、心梗或缺血性卒中的复合终点事件 EXAMINE研究：阿格列汀未能降低T2DM患者心血管事件风险 N Engl J Med.2013 Sep 2 纳入纳入53805380例糖尿病合并急性心梗例糖尿病合并急性心梗或不稳定性心绞痛患者，在已有降糖和
4、心血管药物治疗基础上，随机给予或不稳定性心绞痛患者，在已有降糖和心血管药物治疗基础上，随机给予阿格列汀（阿格列汀（6.2525 mg/d）或安慰剂，中位随访或安慰剂，中位随访18个月。个月。当前，多项降糖药物的心血管结局研究 均未能获得理想结果。理想的降糖药物，应在降低血糖的同时，亦能够降低患者心血管事件风险 2013 ESC/EASD指南：阿卡波糖是可以减少心血管事件风险的降糖药物 Eur Heart J.2013 Oct;34(39):3035-87 药物药物 研究研究 罗格列酮、吡格列酮 心血管安全性受质疑（N Engl J Med2007;356:2457 2471）（PROactiv
5、e）二甲双胍 显著降低MI和死亡风险（UKPDS）阿卡波糖阿卡波糖 显著减少显著减少IGT患者心血管事件及心血管死亡患者心血管事件及心血管死亡（STOP-NIDDM）那格列奈 未能减少IGT患者CV风险（N Engl J Med2010;362:1463 1476）SGLT-2抑制剂 尚缺乏大型研究结果 GLP-1受体激动剂 尚缺乏大型研究结果 沙格列汀、阿格列汀 无心血管获益（SAVOR-TIMI 53）（EXAMINE）2013 ESC/EASD指南对降糖药物心血管安全性的说明指南对降糖药物心血管安全性的说明 Framingham Offspring 研究：2hPG增加CVD事件风险 独立
6、亍空腹血糖和糖化血红蛋白 0.741 0.745 0.741 0.740 0.749 0.752 曲线曲线下面积下面积 0.77-1.13 0.92-1.35 1.02-1.30 95%CI 0.929 1.115 1.151*相对危险度相对危险度 HbA1c(每增加每增加0.71%)1.07-1.43 1.17-1.72 1.10-1.27 95%CI 1.232*1.42*1.182*相对危险度相对危险度 2hPG(每增加每增加2.1 mmol/l）0.92-1.14 0.76-0.998 1.02-1.16 95%CI 1.024 0.868*1.088*相对危险度相对危险度 FPG(每
7、增加每增加0.7 mmol/l)模型模型6 模型模型5 模型模型4 模型模型3 模型模型2 模型模型1 PPG+HbA1c FG+HbA1c FG+PPG 经经CVD 危险因素校正危险因素校正 Meigs JB,et al.Diabetes Care 2002;25:1845-1850.*P.05;*P.01;*P.001 阿卡波糖：机制独特，降低餐后血糖 进餐后血糖变化 十二指肠 空肠 回肠 没有阿卡波糖 有阿卡波糖 空肠 回肠 空肠 回肠 未服用阿卡波糖 服用阿卡波糖 碳水化合物吸收 碳水化合物 阿卡波糖：降低餐后血糖，改善血糖波动#P0.05 第一天（无阿卡波糖）第三天（有阿卡波糖）血糖
8、（mg/dL）300 250 200 150 100 50 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 时间（h）#对对10例接受阿格列汀例接受阿格列汀25 mg/日治疗的日治疗的T2DM患者，连续进行患者，连续进行3天的动态血糖监测，第二天和第三天联合阿卡波天的动态血糖监测，第二天和第三天联合阿卡波糖糖300mg/日。取第一天和第三天的血糖监测记录进行对比，结果显示联合阿卡波糖后血糖波动显著改善日。取第一天和第三天的血糖监测记录进行对比，结果显示联合阿卡波糖后血糖波动显著改善 MAGE（mmol/L）24hPGSD（mmol/L）D1 3.66 1.53 D3 2.16 0.9 P 0
9、.001 0.01 Endocr J.2013;60(4):431-9.Meta 分析：阿卡波糖 全面改善血糖控制，节约胰岛素分泌 系列 1,FPG,-1.1 系列 1,类别 2,-2.3 系列 1,类别 3,-0.8 FPG（mmol/L）PPG（mmol/L）HbA1c（%）餐后1h胰岛素水平（pmol/L）-40.8 0-20-40-60 纳入了纳入了41项评估项评估糖苷酶抑制剂降糖疗效的研究，对其中使用阿卡波糖的糖苷酶抑制剂降糖疗效的研究，对其中使用阿卡波糖的30项研究进行了项研究进行了Meta分析分析 Diabetes Care.2005 Jan;28(1):154-63 既往认为：
10、阿卡波糖降低餐后血糖，改善血糖波动，不导致低血糖，从而降低T2DM患者心血管疾病的发病风险 近年来，多项基础/临床研究发现了阿卡波糖对亍患者其他心血管危险因素的显著作用 阿卡波糖降低心血管疾病风险的可能机制：包括餐后血糖升高在内的心血管危险因素，在使用阿卡波糖治疗后得到全面改善 传统心血管疾病危险因素 年龄 性别 遗传因素 肥胖肥胖/胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高血压 高脂血症 高血糖 吸烟/饮酒 精神压力 肠道激素 糖尿病与心血管疾病的共同治疗靶点 Current Opinion in Pharmacology 2013,13:9961001 Am J Cardiol.2011 Aug 2;108
11、(3 Suppl):33B-41B.肠道激素对能量代谢的调控：肠道激素对能量代谢的调控：降低食欲，改善血糖，增加能量消耗降低食欲，改善血糖，增加能量消耗 肠道激素对心血管系统的作用肠道激素对心血管系统的作用 肠道菌群 探讨糖尿病与心血管疾病关系的新方向 宏基因组关联宏基因组关联分析发现：分析发现：2型糖尿病患者的肠道菌群较血糖正常者发生显著改型糖尿病患者的肠道菌群较血糖正常者发生显著改变。同时，某种肠道细菌变。同时，某种肠道细菌akkermansia muciniphila 被发现可以显著减轻代谢综合被发现可以显著减轻代谢综合征模型小鼠的体重，改善胰岛素抵抗，降低血糖水平，征模型小鼠的体重，改
12、善胰岛素抵抗，降低血糖水平，Tilg H,et al.Gut 2014;63:15131521 Lancet Diabetes Endocrinol.2014 Jan;2(1):46-55 阿卡波糖（24周）,HbA1c7%,-0.32 阿卡波糖（24周）,7%HbA1c8%,-0.99 阿卡波糖（24周）,HbA1c8%,-2.38 阿卡波糖（48周）,HbA1c7%,-0.23 阿卡波糖（48周）,7%HbA1c8%,-1 阿卡波糖（48周）,HbA1c8%,-2.25 二甲双胍（24周）,HbA1c7%,-0.46 二甲双胍（24周）,7%HbA1c8%,-1.02 二甲双胍（24周）,
13、HbA1c8%,-2.28 二甲双胍（48周）,HbA1c7%,-0.32 二甲双胍（48周）,7%HbA1c8%,-0.97 二甲双胍（48周）,HbA1c8%,-2.23 阿卡波糖（24周）阿卡波糖（48周）二甲双胍（24周）二甲双胍（48周）HbA1c7%7%HbA1c8%HbA1c8%与基线相比HbA1c平均改变（%）MARCH研究：中国新诊断T2DM患者，阿卡波糖降糖疗效与二甲双胍相当 评价在中国新诊断评价在中国新诊断2 2型糖尿病患者中，阿卡波糖型糖尿病患者中，阿卡波糖100mg 100mg tidtid和二甲双胍和二甲双胍1.5g QD1.5g QD的降糖疗效，的降糖疗效，纳入患
14、者纳入患者788788例，主要观察终点为第例，主要观察终点为第2424和第和第4848周时的周时的HbA1cHbA1c变化变化 MARCH 研究：不同基线HbA1c患者 阿卡波糖均改善胰岛素抵抗 HOMA-IR下降的幅度 阿卡波糖24周-基线,HbA1c8%,-1.92 阿卡波糖48周-基线,HbA1c8%,-1.98 阿卡波糖24周-基线 阿卡波糖48周-基线 MARCH研究后续分析结果，未发表.MARCH研究：阿卡波糖100mg tid降低 T2DM患者体重，优亍二甲双胍1500mg/d-2.55-2.52-1.88-1.89-3.50-3.10-2.70-2.30-1.90-1.50-1
15、.10-0.70-0.300.1024周48周与基线相比体重改变（kg）70.10 70.68 70.10 70.68 P=0.0194 P=0.0054 阿卡波糖 二甲双胍 MARCHMARCH研究主要评价阿卡波糖研究主要评价阿卡波糖100mg 100mg tidtid和二甲双胍和二甲双胍1.5g QD1.5g QD对中国新诊断对中国新诊断2 2型糖尿病患者的降糖疗效，纳入型糖尿病患者的降糖疗效，纳入患者患者788788例，主要观察终点为例，主要观察终点为第第2424和第和第4848周时的周时的HbA1cHbA1c变化变化 Lancet Diabetes Endocrinol.2014 Ja
16、n;2(1):46-55 阿卡波糖帮助胰岛素治疗患者体重控制 Diabetes,Obesity and Metabolism,9,2007:853-858 n=163n=163，初始胰岛素治疗患者随机分两组：一组使用阿卡波糖，初始胰岛素治疗患者随机分两组：一组使用阿卡波糖100mg 100mg tidtid，一组采用相应剂量的，一组采用相应剂量的安慰安慰剂剂治疗治疗2020周，观察两组周，观察两组HbA1cHbA1c及其他代谢指标的改变及其他代谢指标的改变 基线,阿卡波糖组,85.44 基线,安慰剂组,84.41 治疗后,阿卡波糖组,85.19 治疗后,安慰剂组,95.2 基线,阿卡波糖组,30.36 基线,安慰剂组,29.89 治疗后,阿卡波糖组,29.78 治疗后,安慰剂组,34.99 体重（kg）BMI（kg/m2）基线 治疗后 AGI治疗降低代谢综合征患者的内脏脂肪 内脏脂肪内脏脂肪(cm2)生活方式改变生活方式改变+AGI 周周 400 300 100 0 200 500 0 12 p0.037 0 12 p0.0001 生活方式生活方式干预干预 生活方式生活方式干预干预-1
