1、 基本要求：基本要求：1.靶向制剂的概念；2.脂质体的概念、组成和结构及脂质体的作用，脂质体的制备及脂质体的质量评价；3.微球的概念及特性，微球的制备和质量评价；4.脂质体、微球的靶向性以及提高靶向性的途径 5.纳米粒的概念和作用特点；6.经皮给药制剂及其特点；重点重点：脂质体、微球的靶向性以及提高靶向性的途径 难点难点：脂质体、微球的靶向性以及提高靶向性的途径 微球脂质体 靶向制剂 经皮给药制剂 纳米粒 第一节第一节 概述概述 一、经皮给药制剂的发展历史 经皮给药系统（TDDS）又称贴剂 经皮治疗系统（TTS）定义：指药物以一定的速率透过皮肤经毛细管吸收进入体循环的一类制剂。广义：包括软膏剂
2、、硬膏剂、凝胶膏剂（原名：巴布剂）和贴剂，还有涂剂、气雾剂、喷雾剂、泡沫剂和微型海绵剂。本章仅指贴剂，已经上市产品见书P452 表21-1 二、特二、特 点点 1）直接作用于靶部位发挥药效 2）可以避免肝首过效应及胃肠灭活 3）维持恒定的最佳血药浓度或者生理效应 4）延长有效作用时间，减少用药次数 5）通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异 6）起效慢 7）有刺激性，患者依从性差 经皮治疗系统：TTS 1.1.裱背层：裱背层：柔软的复合铝泊膜，厚度大约 9m，防止药物流失、潮解。2.2.药物库：药物库：提供释放药物和供给释药能量。包括药物、高分子基质材料、表面活 性剂、透皮促进剂等。3.3
3、.控释膜：控释膜：EVA和致孔剂组成微孔膜。4.4.黏附层：黏附层：无刺激、无过敏性黏合剂组成。5.5.保护膜：保护膜：用时拆去。类型包括：类型包括：膜贮库型膜贮库型 骨架型骨架型 胶粘带型胶粘带型 经皮给药系统的类型经皮给药系统的类型 复合膜型复合膜型 充填封闭型充填封闭型 多储库型多储库型 具限速膜型具限速膜型 胶粘层限速型胶粘层限速型 包囊储库型包囊储库型 微储库型微储库型 无限速膜型无限速膜型 储库储库型型 骨架型骨架型 微孔型微孔型 胶粘剂型胶粘剂型 骨架型骨架型 经皮给药系统经皮给药系统 药物通过皮肤的途径 药物从介质中释放药物从介质中释放 表面皮脂层表面皮脂层 通过表皮通过表皮
4、通过附属器通过附属器 角质层角质层 毛囊、皮脂腺毛囊、皮脂腺 汗腺汗腺 细胞内细胞内 细胞间细胞间 活性表皮活性表皮 真真 皮皮 毛细血管吸收毛细血管吸收 第二节第二节 药物经皮吸收药物经皮吸收 透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环 药物在角质层转移角质层扩散由角质层向下层组织转移在生长表皮和真皮中扩散被真皮上部毛细血管吸收向体循环转移 此为药物经皮吸收的主要途径 第三节第三节 经皮给药贴剂设计与生产工艺经皮给药贴剂设计与生产工艺 一、选择药物的原则 1.剂量 日剂量10mg 2.物理化学性质 分子量500等 3.生物学性质 t1/2短，对皮肤无刺激，不发生过敏反应。二、经
5、皮给药贴剂种类 （一）黏胶分散型 （二)周边黏胶骨架型 （三）贮库型 （四）微贮库型（一）粘胶分散型 药库层和控释层均由压敏胶组成药物分散或者溶解在压敏胶中成为药物贮库具有控释能力的胶层为控释层（二)周边黏胶骨架型 药物均匀分散或者溶解在疏水或者亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层及防粘层复合即成为骨架扩散型TDDS （三）贮库型 膜控释型 由无渗透性的 背衬层、药物贮库、控释膜、粘胶层和放粘层组成 东莨菪碱、硝酸甘油、雌二醇、可乐定为膜控释药的TDDS（四）微贮库型 先将药物分散在水溶性聚合物的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切
6、变机械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，将此系统制成一定面积和厚度的药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。该型TDDS具有膜控制型和骨架型的特点 三、经皮给药贴剂的辅助材料三、经皮给药贴剂的辅助材料 （一）压敏胶（pressure sensitive adhesive,PSA)指那些在轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类粘胶材料。起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用 溶液型压敏胶：应用最广，溶于有机溶剂中 类型 水分散型压敏胶：以水为溶剂（凝胶剂）热熔型压敏胶：无须任何溶剂 聚丙烯酸酯压敏胶；聚异丁烯类压敏胶；硅
7、酮压敏胶；热熔压敏胶；水凝胶型压敏胶。膜膜 材材 的的 加加 工工 根据所用高分子材料的性质，膜材的加工方法有涂膜法和热熔法。其中热熔法适合工业生产 热熔法：将高分子材料加热成为粘流态或者高弹态，使其变形为给定尺寸的膜材 热熔法分挤出法和压延法 膜膜 材材 的的 改改 性性 为了获得适宜膜孔大小或一定透过性的膜材，在膜材的生产过程中，对已制得的膜材需要进行特殊的处理 溶蚀法 用适宜溶剂浸泡膜材，溶解其中可溶性成分，可以得到具有一定大小膜孔的膜材料；或者在加工薄膜时，加入一定量的可溶性物质作为致孔剂 拉伸法 利用拉伸工艺使高聚物结构出现裂纹样孔洞，制备得到单轴和双轴取向的薄膜 （二）系统组件材料
8、 1.背衬材料 2.控释膜 3.骨架和贮库材料 4.防黏层材料 高高 分分 子子 材材 料料 聚合物和骨架聚合物 乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）聚氯乙烯（PVC）聚丙烯（PP）聚乙烯（PE）聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）四、经皮给药贴剂的生产工艺经皮给药贴剂的生产工艺 经皮给药系统根据其类型与组成有不同的制备方法：涂膜复合工艺 充填热合工艺 骨架粘合工艺 复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程 药物药物 贮贮 库库 背衬膜背衬膜 压敏胶压敏胶 涂布涂布 贮库层贮库层 贮库层贮库层 干燥干燥 胶胶 黏黏 层层 药物药物 涂布涂布 胶黏层胶黏层 胶黏层胶黏层 干燥干燥
9、 控释控释膜膜 叠合叠合 切割切割 成成品品 保护膜保护膜 复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程 压敏胶压敏胶 第十二章 其他制剂 复合型制备流程复合型制备流程 贮库组成：贮库组成：药物药物+压敏胶压敏胶 背衬膜背衬膜 涂布贮库层涂布贮库层 库层干燥库层干燥 胶粘层组成：胶粘层组成：药物药物+压敏胶压敏胶 保护膜保护膜 涂布胶粘层涂布胶粘层 胶粘层干燥胶粘层干燥 控释膜控释膜 与控释膜叠合与控释膜叠合 叠合切割叠合切割 成品成品 充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程 混合混合 药药物物混混悬悬液液 成成品品 药物药物 混悬混悬介质介质 定定量量注注射射泵泵 成成
10、型型机机械械 包包装装机机械械 保护保护膜膜 背衬膜背衬膜 控释膜控释膜 压敏压敏胶胶 封闭型经皮给药系统的制备工艺流程封闭型经皮给药系统的制备工艺流程 充填封闭型制备流程充填封闭型制备流程 药物贮库组成药物贮库组成 药物药物+混悬介质混悬介质 混合混合 混悬液（糊剂，凝胶，软膏）混悬液（糊剂，凝胶，软膏）定量注射泵定量注射泵 成型机械成型机械 成型机械成型机械 背衬膜背衬膜 控释膜控释膜 压敏胶压敏胶 保护膜保护膜 包装机械包装机械 成品成品 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程 药物药物 含含药药胶胶 背衬背衬膜膜 成成品品 保护保护膜膜 凝凝 胶胶
11、 包包装装机机械械 亲水胶、亲水胶、水、水、丙二醇等丙二醇等（加热）（加热）浇铸浇铸 冷却冷却 圆圆片片 切割切割 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程 第十二章 其他制剂 聚合物骨架型制备流程聚合物骨架型制备流程 亲水胶、水亲水胶、水 丙二醇等丙二醇等 加热加热 胶液胶液 药物药物 含药胶含药胶 浇铸浇铸 凝胶凝胶 冷却冷却 切割切割 圆片圆片 背衬膜背衬膜 保护膜保护膜 包装机械包装机械 成品成品 胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程 药物药物 含含药药胶胶液液 背衬背衬膜膜 成成品品 保护保护膜膜 叠叠合合
12、压压敏敏胶胶液液 切割切割 脱气脱气 涂涂膜膜 干燥干燥 包装包装 胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程 第十二章 其他制剂 粘胶剂骨架型制备流程粘胶剂骨架型制备流程 压敏胶液的配制压敏胶液的配制 含药胶液含药胶液 药物药物 脱气泡脱气泡 背衬膜背衬膜 涂膜涂膜 干燥干燥 叠合叠合 保护膜保护膜 切割、包装切割、包装 切割、包装切割、包装 成品成品 第四节第四节 经皮给药贴剂的质量控制经皮给药贴剂的质量控制 经皮吸收制剂释放度测定法 粘附力的测定 快粘力的测定 内聚力的测定 经皮吸收制剂生物利用度的测定 一、体外经皮吸收的研究一、体外经皮吸收的研究 体外
13、经皮渗透研究的目的是了解药物在皮肤内渗透过程，研究影响经皮渗透的因素和筛选经皮系统的处方等。角质层是大部分药物经皮渗透的主要屏障，而角质曾是由死亡的角化细胞组成，因此离体经皮渗透的研究结果可以反映药物在体内的经皮吸收 体外经皮吸收的研究体外经皮吸收的研究 透皮扩散池有供给室和接受室组成，两个市之间可夹持皮肤样品、TDDS或者其他膜材料。扩散池装入药物及其载体，接受池填装接受介质。（图见教材P435）第一节第一节 概述概述 1906年提出靶向制剂概念，但直到1980年代，随着分子生物学、细胞生物学、和材料科学等的发展，靶向制剂才算有了实质性的进展，包括其制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与
14、毒理 靶向制剂：指将载体将药物通过局部或者全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统 靶向制剂可提高药效、降低毒付作用、提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的依从性 靶向制剂三要素：定位浓集、控制释药、无毒可生物降解 第二节第二节 靶向制剂的体内作用靶向制剂的体内作用机制和分类机制和分类 一、根据体内作用的靶标不同，分成一、二、三级。1.一级靶向制剂 以特定器官和组织为靶标输送药物的制剂。2.二级靶向制剂 以特定细胞为靶标输送药物的制剂。3.三级靶向制剂 以细胞内特定部位或细胞器为靶标输送药物的制剂。根据靶向机制 1、被动靶向制剂：自然靶向制剂。载药微粒被单核-巨噬细胞巨噬细胞摄取，是通过正常生理过程运送到肝、脾等器官。若要求达到其它的靶部位就有困难 2、主动靶向制剂：药物经修饰后定向运送到靶区浓集。比如：修饰成前体药物、连接特定配体、避免被巨噬细胞摄取，防止在肝部浓集，改变微粒在体内的自然分布而达到特定的靶部位
