1、心脏的内分泌功能心脏的内分泌功能 讲授人讲授人:许建平副教授许建平副教授 中南大学基础医学院生理学系中南大学基础医学院生理学系 2004年年4月月 研究简史研究简史 1956年年 Disch 电镜观察豚鼠心房肌细胞含特殊的颗粒电镜观察豚鼠心房肌细胞含特殊的颗粒 1979年年 De Bold 实验证明实验证明:心房细胞提取物具有强心房细胞提取物具有强大的利大的利Na+、利尿作用、利尿作用 1981年年 提纯数十个氨基酸组成的多肽，提纯数十个氨基酸组成的多肽，命名为心房命名为心房利尿多肽利尿多肽（atrial natriuretic polypeptide,ANP)1964年年 Palade 发现
2、心房肌细胞含类似激素分泌颗粒发现心房肌细胞含类似激素分泌颗粒 1976年年 Marie 发现其与钠水负荷有关发现其与钠水负荷有关 1984年年 克隆克隆ANP的的cDNA 19871989年年 克隆其克隆其受体受体cDNA，表达受体，分离出，表达受体，分离出ANP家族其他成员家族其他成员 后来发现后来发现：心肌细胞还能合成分泌RAS 心内膜内皮细胞：心内膜内皮细胞：内皮素、血管加压素、5HT、ATP 新近发现：新近发现：ECRF（NO)、延长心肌收缩因 子（Endocardin）1988年，年，Sudoh从猪脑组织中分从猪脑组织中分离离脑利尿肽脑利尿肽（Brain Natriuretic Pe
3、ptide，BNP），），后来证实人类心后来证实人类心肌组织中也存在肌组织中也存在BNP，主要存在心室，主要存在心室，心房只含有少量心房只含有少量BNP。与。与ANP相似，相似，有低分子量有低分子量BNP-32和高分子量和高分子量pro-BNP（-BNP）半衰期长）半衰期长23分钟分钟 一、心房肽一、心房肽（一）名称（一）名称 心房肽心房肽 atriopeptin 心房利尿钠肽心房利尿钠肽 atrial natriuretic peptide ANP 心房钠尿肽、心房钠尿肽、心房利钠肽心房利钠肽 心钠素心钠素 cardionatrin 心房利钠多肽心房利钠多肽 atrial natriuret
4、ic polypeptide ANP 心房利钠因子心房利钠因子 atrial natriuretic factor ANF 人的人的ANP生物学特征生物学特征 -ANP 3KD 28AA 短（短（3分钟）分钟）-ANP 5KD 56AA 中中 -ANP 13KD 126AA 长长 种类种类 分子量分子量 氨基酸残基氨基酸残基 半衰期半衰期 心房肌细胞主要含心房肌细胞主要含-ANP -ANP -ANP 膜蛋白酶 无活性氨无活性氨基端片段基端片段 -ANP 特定条件下-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-SS-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-Gly Gly Gl
5、y Gly Gly Phe Arg Arg Met Asp Ile Ala Gln Ser Leu N端端 C端端（二）结构（二）结构（人ANP）17AA环环 N末端越长，排末端越长，排Na利尿效果越好利尿效果越好 C末端末端Phe-Arg为血管松弛效应必须片段为血管松弛效应必须片段 ANP基因定位：基因定位：1号染色体（号染色体（1p36）3个外显子个外显子 2个内含子个内含子（三）（三）ANP含量与释放含量与释放 1.ANP含量含量 心房肌细胞心房肌细胞：含含ANP分泌颗粒分泌颗粒600细胞、直径细胞、直径0.3 m 右房右房左房左房2.5倍倍 大鼠心房总量约为大鼠心房总量约为20 g 左
6、房左房：5.70.5 g 右房右房：13.3 1.3 g 我国汤健等我国汤健等：心房心房 大鼠：大鼠：0.32 0.05pmol/mg蛋白蛋白质质 人：人：0.2 0.8pmol/mg蛋白质蛋白质 血浆血浆 大鼠：大鼠：50 1200pg/ml 人：人：10.0 3.1pg/ml508 62pg/ml 部位部位 ANP（nmol/g）右心房右心房 40.33.5 左心房左心房 22.4 1.9 右心室右心室 0.29 0.06 左心室左心室 0.17 0.03 室间隔室间隔 0.12 0.02 心脏不同部位心脏不同部位ANP的含量的含量 部位部位 ANP（pmol/g)右上叶右上叶 1.20.
7、3 右中叶右中叶 0.9 0.1 右下叶右下叶 0.9 0.1 左上叶左上叶 0.9 0.1 左下叶左下叶 0.6 0.1 肺不同部位肺不同部位ANP含量含量 不同体液中不同体液中ANP含量含量 ANP(pg/ml)种类 血液 50150 、腹腔液 0.52.4 脑脊液 2.33.6 2.2.引起引起ANPANP释放的因素：释放的因素：机械性因素：机械性因素：扩张右心房或右心房，灌流速度增加 体液因素：体液因素：ACh、NA、Vasopressin、高血、高血K、糖皮质激素、甲状腺素、糖皮质激素、甲状腺素、Adr 3.ANP3.ANP的合成：的合成：前肽原 1 24 25 129 145 15
8、2 信号肽 活性肽 25 129 145 152 S S S S 活性肽 152AA 128AA 2Arg ANP 或或 ANP 不同不同ANP前肽原的前肽原的AA残基数不同残基数不同 ANP：116150 ANP：120150 ANP：120149 ANP：126150 ANP受体受体 A、B型受体（高亲和力）型受体（高亲和力）：A型主要分布大血管，B型主要分布脑组织，cDNA为2895bp，一个亚单位组成，Mr120kD，通过鸟苷酸环化酶、cGMP发挥作用，降低降低细胞内钙细胞内钙排钠、利尿、舒张血管 C型受体（低亲和力）型受体（低亲和力）：主要分布于肾脏，cDNA为1500bp，由496
9、AA组成的受体蛋白，二个亚单位组成，每个亚单位Mr为65KD，不能通过鸟苷酸环化酶、cGMP发挥作用；介导介导ANP的清除的清除（四）（四）ANP受体受体 ANPRA、B ANPRC 作用形式作用形式 与与GC偶联偶联 不与不与GC偶联偶联 结构结构 单体单体 二聚体二聚体 分子量分子量 120KD 65KD 2 结合结合 ANP ANP降解片段 cGMP产率产率 高 低 分布分布 肾上腺 肾小球 血小板 肾小球 内皮 血管平滑肌 内皮 血管平滑肌 功能功能 利钠利钠 舒血管舒血管 调节调节ANP 抑制醛固酮抑制醛固酮 ANP的清除机制的清除机制 1.与清除受体与清除受体ANPR-C结合结合
10、内在化内在化溶酶体溶酶体水解水解ANPR-C再循环。再循环。2.酶降解失活：肾组织中性肽链内切酶（或脑酶降解失活：肾组织中性肽链内切酶（或脑腓肽酶）对腓肽酶）对ANP降解。降解。降解速度：肾降解速度：肾肝肝肺肺血浆血浆 3.通过尿、胆汁排泄通过尿、胆汁排泄（五）（五）ANPANP生物学作用生物学作用 1.1.对心血管系统的作用对心血管系统的作用 ANP 1.舒张血管舒张血管 2.降低心输出量降低心输出量 3.抑制抑制RAAS 4.对抗对抗NE 5.刺激迷走神经、激活心化学感刺激迷走神经、激活心化学感受器受器 6.促激肽释放酶释放、活化激肽促激肽释放酶释放、活化激肽释放酶激肽系统释放酶激肽系统
11、BP ANP 鸟苷酸鸟苷酸环化酶环化酶 GTP cGMP PLC 磷脂磷脂 IP3 VSM内质网内质网钙释放钙释放 胞浆胞浆钙钙 Ca2+ATPase Ca2+泵出泵出 移入内质网移入内质网 胞胞浆浆钙钙 cGMP依赖式蛋白激依赖式蛋白激酶激活酶激活 肌球蛋白肌球蛋白轻链脱磷轻链脱磷酸化酸化 血血管管舒舒张张 ANP 心肺感受器心肺感受器 迷走N 心血管心血管中枢中枢 HR SV ANP 原发性或继发性出球A收缩 入球A舒张 肾小球Cap压 肾小球滤过系数 破坏球管平衡 GFR 冲蚀内髓 内髓渗透压 舒张血管 RPF RAAS 集合管Na重吸收 排排钠钠利利尿尿 2.2.对肾脏的作用对肾脏的作
12、用 3.ANP对其它容量调节激素的作用 抑制醛固酮合成抑制醛固酮合成：抑制肾上腺细胞的基础醛固酮的合成，拮抗激动剂（ANG、高钾、ACTH、双丁酰cAMP、forsklin、PGE2）刺激肾上腺球带分泌醛固酮。抑制肾素分泌抑制肾素分泌：ANP入球A扩张牵张刺激 近球细胞抑制肾素分泌减少;ANP GFR增加小管液Na+增高致密斑感受器抑制肾素分泌减少;此外,ANP可直接抑制近球细胞 抑制垂体后叶血管升压素释放抑制垂体后叶血管升压素释放 4.ANP在体液和电解质调节中的作用在体液和电解质调节中的作用 ANP V回流CVP 细胞外液 心房牵张 心房牵张感受器兴奋 ANP释放 心肺感受器 迷走N传入
13、VP释放减少 水排泄 交感N传出 血管舒张 RAAS活动 肾排Na+容量感受器感受刺激 5.ANP对神经系统的作用对神经系统的作用 抑制下丘脑抑制下丘脑DA及其及其代谢产物的生成代谢产物的生成 抑制脑脊液生成抑制脑脊液生成（六）ANP与临床 1.1.纠纠 碱碱 ANP GFR HCO3-滤过滤过 纠正慢性代谢性纠正慢性代谢性碱中毒碱中毒 2.调节电解质代谢调节电解质代谢 ANP 慢性肾衰慢性肾衰 钠水潴留钠水潴留 临床上强利尿剂失钾,ANP利尿利钠不失钾 ANP+抗菌素抗菌素+化学制剂化学制剂 合用 减轻肾毒性 3.ANP对高血压的影响对高血压的影响 原发性高血压合并心功能不全者原发性高血压合
14、并心功能不全者ANP受体数受体数受体亲和力受体亲和力，对对ANP反应反应性降低，性降低，血浆血浆ANP升高升高 大剂量大剂量ANP 利利Na、利尿、利尿、舒张血管舒张血管 降低心脏前、降低心脏前、后负荷后负荷 改善心功能改善心功能 二、心肌细胞内二、心肌细胞内RAS 1.肾素：肾素：20世纪世纪70年代发现狗心肌细胞含肾素，年代发现狗心肌细胞含肾素，肾素肾素mRNA，右心房最高、心室其次、左房最右心房最高、心室其次、左房最低低 2.Angiotensinogen：心肌细胞含心肌细胞含Angiotensinogen，比肾素含量多，比肾素含量多，其其mRNA与与肝脏相同（大多数动物心肌中可检测出肝
15、脏相同（大多数动物心肌中可检测出ANG和和ANG）3.血管紧张素转换酶（血管紧张素转换酶（ACE）：）：离体心脏能将离体心脏能将ANGI转换成转换成ANGII 4.ANGIIR：有高亲和力和低亲和力两种有高亲和力和低亲和力两种 交感交感N+肾血流肾血流 血血Na+球旁球旁细胞细胞 肾素肾素 肝肝 Angiotensinogen Angiotensin ACE Angiotensin 微微A收缩收缩 微微V收缩收缩 BP 血量血量 血管紧张素酶A Angiotensin 肾上腺皮肾上腺皮质球状带质球状带 保保Na+水水排排K aldosterone 心肌细胞内心肌细胞内RAS作用：作用：1.正性
16、肌力作用正性肌力作用 心肌ANGII 自分泌 心肌收缩力 旁分泌 促交感N末梢NE释放 2.诱发心肌肥厚诱发心肌肥厚 动物慢性给动物慢性给ANGII 心肌肥大心肌肥大 心肌心肌RNA和蛋白质合成和蛋白质合成 ACEI能逆转压力性和部分非压力性心肌肥厚能逆转压力性和部分非压力性心肌肥厚 3.心肌缺血心肌缺血 心内ANGII 诱发加重诱发加重心肌缺血心肌缺血 再灌损伤再灌损伤 缺血性心律失常缺血性心律失常 心肌细胞内心肌细胞内RAS的调控的调控 肾素活性及其肾素活性及其mRNA 1 Na+摄入量摄入量 三、心内膜内皮分泌物质三、心内膜内皮分泌物质 1.舒血管物质：舒血管物质：ECRF（NO）2.Endocardin（延长心肌收缩因子）（延长心肌收缩因子）3.内皮素、血管加压素、内皮素、血管加压素、5HT、ATP 再见再见
