1、头孢菌素类抗菌药的合理应用头孢菌素类抗菌药的合理应用 李光辉李光辉 复旦大学附属华山医院抗生素研究所复旦大学附属华山医院抗生素研究所 历史历史 1945年年7月，意大利科学月，意大利科学家家Giuseppe Brotzu自自撒丁海沿岸的污水中分撒丁海沿岸的污水中分离出产头孢菌素的真菌离出产头孢菌素的真菌Cephalosporium acinonium 1948年牛津大学年牛津大学Edward Abraham爵士自该真菌爵士自该真菌的培养液中分离出几个的培养液中分离出几个抗菌成份抗菌成份 1959年，终于分离到具年，终于分离到具有抗菌谱广和耐青霉素有抗菌谱广和耐青霉素酶等特点的第一个头孢酶等特点
2、的第一个头孢菌素菌素头孢菌素头孢菌素C 历史历史 1960年代初期，头孢菌素母核合成工艺的年代初期，头孢菌素母核合成工艺的成熟为以后头孢菌素的大规模开发奠定了成熟为以后头孢菌素的大规模开发奠定了基础基础 此后，通过对天然头孢菌素此后，通过对天然头孢菌素C化学修饰化学修饰（半合成）或利用全合成的方法，相继合（半合成）或利用全合成的方法，相继合成了许多新型头孢菌素成了许多新型头孢菌素 头孢菌素类于头孢菌素类于1960年代应用于临床，为目年代应用于临床，为目前应用最广的前应用最广的内酰胺类内酰胺类 据统计其用量占住院患者抗生素处方量的据统计其用量占住院患者抗生素处方量的30%50%上海48家样本医院
3、用药与世界药品销售比较（归成,等.上海医药 2004;25:498）Sites of Action of Antimicrobial Agents in Clinical Use Neu HC.Science 1992;257:1064-73 作用机制作用机制 头孢菌素的作用机制与青霉素相同，主要通头孢菌素的作用机制与青霉素相同，主要通过干扰细菌细胞壁主要成分过干扰细菌细胞壁主要成分-肽聚糖的合成肽聚糖的合成发挥抗菌作用。发挥抗菌作用。由于头孢菌素类化学结构中由于头孢菌素类化学结构中 内酰胺环的酰内酰胺环的酰胺基与肽聚糖五肽相似，头孢菌素类可与胺基与肽聚糖五肽相似，头孢菌素类可与PBPPBP共
4、价结合使其灭活，因此影响了肽聚糖共价结合使其灭活，因此影响了肽聚糖的合成的合成 不同的头孢菌素品种与不同菌种的不同的头孢菌素品种与不同菌种的PBPPBP结合结合使菌体形成丝状体、球状体，最终细菌溶解使菌体形成丝状体、球状体，最终细菌溶解破裂死亡破裂死亡 头孢菌素类分类头孢菌素类分类 依据抗菌谱、抗菌活性、肾毒性及对依据抗菌谱、抗菌活性、肾毒性及对内内 酰胺酶的稳定性进行分类酰胺酶的稳定性进行分类 第一代第一代 第二代第二代 第三代第三代 第四代第四代 第五代（四代后）第五代（四代后）头孢菌素类分类头孢菌素类分类 依据抗菌谱、抗菌活性、肾毒性及对依据抗菌谱、抗菌活性、肾毒性及对内内 酰胺酶的稳定
5、性进行分类酰胺酶的稳定性进行分类 第一代第一代 第二代第二代 第三代第三代 第四代第四代 第五代（四代后）第五代（四代后）第一代头孢菌素第一代头孢菌素 常用品种常用品种 注射剂：头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定、头孢注射剂：头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定、头孢硫咪、头孢替唑硫咪、头孢替唑 口服剂：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄口服剂：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄 抗菌活性抗菌活性 对对GPC具良好抗菌作用具良好抗菌作用 对需氧对需氧GNB如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等具有一定活性异变形杆菌等具有一定活性 对对对对GPC具良好抗菌作用具良好抗菌作用GNB产生
6、的产生的内酰内酰胺酶稳定性差胺酶稳定性差 血脑屏障穿透性较差血脑屏障穿透性较差 具不同程度肾毒性具不同程度肾毒性 第一代头孢菌素第一代头孢菌素 适应症适应症 MSS、链球菌和肺炎链球菌所致的、链球菌和肺炎链球菌所致的URTI、LRTI、SSTI、UTI、BSI、SIE、骨关节感染、骨关节感染 流感嗜血杆菌、奇变变形杆菌、大肠埃希菌敏感流感嗜血杆菌、奇变变形杆菌、大肠埃希菌敏感株所致的株所致的UTI及肺炎等及肺炎等 头孢唑林常用于预防头孢唑林常用于预防SSI 头孢拉定、头孢氨苄等口服剂的抗菌作用较头孢头孢拉定、头孢氨苄等口服剂的抗菌作用较头孢唑林为差唑林为差，主要适用于治疗敏感菌所致的轻症病主要
7、适用于治疗敏感菌所致的轻症病例例 第二代头孢菌素第二代头孢菌素 常用品种常用品种 注射剂：头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头注射剂：头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢尼西孢尼西 口服剂：头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯口服剂：头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯 抗菌活性抗菌活性 对对GPC活性与活性与1st头孢相仿或略差头孢相仿或略差 对对GNB如如E.coli、肺克、奇变等作用加强、肺克、奇变等作用加强 对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌、对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌均具活性淋病奈瑟菌均具活性 对对GNB产生的产生的内酰胺酶稳定性增高内酰胺酶稳定性增高 对肾脏毒性较轻或
8、无肾毒性对肾脏毒性较轻或无肾毒性 部分品种可透过炎性脑膜至部分品种可透过炎性脑膜至CSF中中 第二代头孢菌素第二代头孢菌素 适应症适应症 MSS、链球菌、肺炎链球菌等，以及流感嗜血、链球菌、肺炎链球菌等，以及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的株所致的LRTI、UTI、SSTI、BSI、骨关节感染、骨关节感染和腹腔、盆腔感染（联合抗厌氧菌药）和腹腔、盆腔感染（联合抗厌氧菌药）头孢呋辛尚可用于对磺胺药、青霉素或氨苄西头孢呋辛尚可用于对磺胺药、青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌所致脑林耐药的脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌所致脑膜
9、炎的治疗膜炎的治疗 手术前预防用药手术前预防用药 口服剂主要适用于上述感染中的轻症病例，头口服剂主要适用于上述感染中的轻症病例，头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟菌感染孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟菌感染 第三代头孢菌素第三代头孢菌素-1 注射用品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟等注射用品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟等 口服品种：头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、口服品种：头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢托仑酯头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢托仑酯 抗菌活性抗菌活性 对对GPC作用不如第一、二代头孢，但对肺链、作用不如第一、二代头孢，但对肺链、GAS及其
10、他链球菌属的作用显著；及其他链球菌属的作用显著；对需氧对需氧GNB如如E.coli、肺克、奇变等作用极强；、肺克、奇变等作用极强；对流感、卡他、脑膜炎球菌、淋球菌作用优异对流感、卡他、脑膜炎球菌、淋球菌作用优异 对沙雷菌、肠杆菌属、不动杆菌及假单胞菌的作对沙雷菌、肠杆菌属、不动杆菌及假单胞菌的作用不同品种之间差异较大用不同品种之间差异较大 第三代头孢菌素第三代头孢菌素-1 抗假单胞菌品种抗假单胞菌品种 头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺 抗菌活性抗菌活性 对对GPC作用最差作用最差 对对GNB作用与其他作用与其他3rd头孢相仿头孢相仿 对铜绿假单胞菌具高度活性对铜绿假单胞
11、菌具高度活性 第三代头孢菌素第三代头孢菌素-2 对对GNB产生的产生的内酰胺酶高度稳定，但对内酰胺酶高度稳定，但对ESBLs及及AmpC酶不稳定酶不稳定 无明显肾毒性无明显肾毒性 脑膜炎症时，可透过血脑屏障进入脑脊液脑膜炎症时，可透过血脑屏障进入脑脊液 第三代头孢菌素第三代头孢菌素-3 适应症适应症 敏感肠杆菌科细菌等敏感肠杆菌科细菌等GNB所致严重感染，如所致严重感染，如LRTI、BSI、IAI、PID（联合抗厌氧菌药）、上尿路及（联合抗厌氧菌药）、上尿路及cUTI、骨关节感染、骨关节感染、cSSTI、CNS感染等感染等 对对A组链球菌、肺链、组链球菌、肺链、MSS所致的各种感染亦有所致的各
12、种感染亦有效，但并非首选效，但并非首选 头孢他啶、头孢哌酮用于铜绿假单胞菌所致的各头孢他啶、头孢哌酮用于铜绿假单胞菌所致的各种感染种感染 口服剂主要用于治疗敏感菌所致轻、中度感染，口服剂主要用于治疗敏感菌所致轻、中度感染，也可用于序贯疗法也可用于序贯疗法 第四代头孢菌素第四代头孢菌素 常用品种：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定常用品种：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定 抗菌活性抗菌活性 对金葡菌等对金葡菌等GPC的作用较的作用较3GC为强，对为强，对PRSP具抗菌活性具抗菌活性 对对AmpC酶稳定性优于酶稳定性优于3GC，因此肠杆菌属、，因此肠杆菌属、柠檬酸菌、摩根菌、普罗威登菌、沙雷菌仍对柠檬酸菌、
13、摩根菌、普罗威登菌、沙雷菌仍对4GC敏感敏感 对铜绿的活性与头孢他啶相仿或略差对铜绿的活性与头孢他啶相仿或略差 可被可被ESBLs及及KPC水解水解 无明显肾毒性无明显肾毒性 脑膜炎症时，可透过血脑屏障进入脑膜炎症时，可透过血脑屏障进入CSF 第四代头孢菌素第四代头孢菌素 适应症适应症 与第三代头孢菌素同与第三代头孢菌素同 对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产AmpC酶细菌，如肠杆菌属、沙雷菌属、酶细菌，如肠杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸菌属、摩根菌属等细菌感染柠檬酸菌属、摩根菌属等细菌感染 中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗 头孢吡
14、普头孢吡普Ceftobiprole 四代后头孢菌素四代后头孢菌素 对对 MRSA具有活性具有活性 对对GNB活性与活性与3/4 GCs 相仿相仿 适应证：适应证：2008,3,19 FDA 批准批准 复杂性皮肤软组织感染复杂性皮肤软组织感染 ceftaroline fosamil (PPI-0903,TAK-599)新一代头孢菌素新一代头孢菌素 对对MRSA，MDRSP和和GNB均具抗菌活性均具抗菌活性 II期临床试验与万古霉素比较治疗期临床试验与万古霉素比较治疗cSSSI 获满意疗效获满意疗效 III期临床试验中期临床试验中 SAN FRANCISCO Calif.September 29
15、2006,46th ICAAC 口服头孢菌素口服头孢菌素 第一代：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄第一代：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄 第二代：头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯第二代：头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯 第三代：头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、第三代：头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢托仑头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢托仑酯酯 头孢地尼和头孢泊肟酯对大多数肠杆菌科细头孢地尼和头孢泊肟酯对大多数肠杆菌科细菌的活性逊于其它品种菌的活性逊于其它品种 头孢布烯对肺炎链球菌作用最差头孢布烯对肺炎链球菌作用最差 头孢地尼对头孢地尼对GPC活性最强，头孢
16、泊肟酯、头活性最强，头孢泊肟酯、头孢托仑酯次之，其他抗菌作用均差孢托仑酯次之，其他抗菌作用均差 口服头孢菌素的适应证分别同注射剂，但不宜口服头孢菌素的适应证分别同注射剂，但不宜用于重症感染用于重症感染 各代头孢菌素抗菌活性比较各代头孢菌素抗菌活性比较 药药 物物 金黄色金黄色 葡萄球菌葡萄球菌*肺炎肺炎 链球菌链球菌 克雷伯菌属克雷伯菌属 大肠埃希菌大肠埃希菌 变形杆菌属变形杆菌属 肠杆菌属肠杆菌属 铜绿假铜绿假 单胞菌单胞菌 流感嗜流感嗜 血杆菌血杆菌 头孢唑林头孢唑林 1 0 2 0 0 0 头孢呋辛头孢呋辛 2 2 1 0 0 2 头孢噻肟头孢噻肟 2 1 1 3 0 1 头孢他啶头孢他啶 3 0 1 2 1 1 头孢唑肟头孢唑肟 3 0 1 3 0 1 头孢曲松头孢曲松 3 1 1 3 0 1 头孢吡肟头孢吡肟 2 1 1 1 1 1 1高度活性；高度活性；2中度活性；中度活性；3低度活性；低度活性；4无活性无活性 各代头孢菌素抗菌谱及活性各代头孢菌素抗菌谱及活性 抗抗GPC 抗抗GNB 酶稳定性酶稳定性 一代一代 二代二代 三代三代 四代四代 头孢菌素类不良反应头孢菌素类不良
