1、中国肿瘤2012年第21卷第5期ChinaCancer,2012,Vol.21,No.5Research Progress in Colorectal Cancer ScreeningHU Shui-qing，ZHANG Mei大肠癌筛查研究进展胡水清，张玫(首都医科大学宣武医院，北京100053)摘要:大肠癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，且随着生活水平的提高其发病率日趋增加。大肠癌早期常无症状，一旦确诊多属中晚期。定期大肠癌筛查是有效降低大肠癌发病率和死亡率的重要方法。近年来随着分子生物学、医学影像学等技术的发展，筛查方法不断改进和创新，为大肠癌的防治提供了更多技术选择。各筛查方法因检测原理
2、和目标的不同，效能不尽相同，全文就大肠癌常用筛查方法及研究进展进行综述。关键词:大肠癌;筛查;早期诊断中图分类号：R735.3+4文献标识码：A文章编号：1004-0242（2012）05-0363-05收稿日期：2011-12-22E-mail:在世界范围内，大肠癌（colorectal cancer，CRC）发病率仅次于肺癌和乳腺癌居于第三位1。在我国，随着生活水平的提高，高热量、高蛋白、低纤维饮食结构的改变，大肠癌发病率日渐提高，自20世纪70年代到90年代，全国大肠癌的发病率由不足10/10万上升至2122/10万，大肠癌的死亡率增加了15.222，女性大肠癌死亡率居恶性肿瘤第3位，男
3、性居第4位3。由于93%的大肠癌来源于腺瘤，从腺瘤发展到癌需要317年，这为筛查的早诊提供了时间基础4。早期大肠癌常无临床症状，出现症状就诊时往往已是晚期，5年生存率约30%，若早期发现，多数患者可通过手术切除，5年生存率可达97%3。因此，开展无症状人群的筛查，发现早期癌及癌前病变并进行干预治疗，是降低大肠癌发病率和提高患者生存率的关键。1大肠癌筛查方法目前筛查方法主要有两大类：一类是粪便检测，包括粪便潜血检测（fecal occult blood test，FOBT）及粪便脱落细胞及其基因(stool DNA testing，sDNA)检测；另一类是结肠结构性检测，包括乙状结肠镜检查(fl
4、exible sigmoidoscopy，FSIG)，结肠镜检查（colonscopy，CSPY），结肠气钡双重造影(double contrast bariumenema，DCBE），CT仿 真 肠 镜(CT colonography，CTC）以及结肠胶囊内镜(colon capsule endoscopy，CCE)等。1.1粪便检测1.1.1粪便潜血检测粪便潜血检测(FOBT)是一种简单、快速的大肠肿瘤筛查方法。本试验主要包括:愈创木脂为代表的化学法（guaiac fecal-occult blood test，gFOBT）和免疫金标法为代表的免疫法（fecal immunochemica
5、ltest，FIT）。据统计，50%60%大肠癌患者、30%大肠息肉患者的FOBT试验均呈阳性。1993年，Mandel等5进行了一个长期的、大规模的临床试验，将46551例5080岁志愿者，随机分成3组(每年1次FOBT检测组，每2年1次FOBT检测组和对照组)，随访5年。结果显示:每年1次FOBT检测组比对照组大肠癌死亡率低33%，而每2年1次FOBT检测组比对照组死亡率低21%。丹麦学者将61 933例年龄在4575岁的志愿者随机分为对照组和愈创木脂研究进展363中国肿瘤2012年第21卷第5期ChinaCancer,2012,Vol.21,No.5法FOBT检测组，每2年进行1次FOB
6、T筛查，历时13年，共进行了7轮筛查。结果表明，FOBT可使大肠癌死亡率降低18%6。FOBT是目前惟一得到循证医学证实能有效降低大肠癌死亡率的筛检手段7，8。但饮食对gFOBT的影响较大，如果病人食用红肉或富含过氧化物酶的食物，会出现假阳性；如果摄入较多维生素C则可能出现假阴性。故建议受检者在检查前3d避免食用上述食物和药物。此外，需注意肛门指检标本不适用于粪便潜血检查。FIT是一种利用针对人类血红蛋白、白蛋白或其他血液成分的特异性抗体而研制的新型潜血试验，与gFOBT相比，其对人类血液特异性较高，因饮食而产生的假阳性较低，检查前无需控制饮食。越来越 多 的 研 究 认 为，FIT的 敏 感
7、 度 及 特 异 性 优 于gFOBT，对大肠癌的敏感度达60%87%，对进展期肿瘤敏感度达20%43%，认为其具有无创、简便、廉价等优点，适合大规模的大肠癌筛查研究911。但FIT检测的肿瘤必须伴随出血，对暂停出血的肿瘤仍不可避免地出现漏诊，从而降低筛查效能及人群依从性。FOBT阳性需辅助其他检查手段明确病变，因此只能作为大肠癌的初筛手段。1.1.2粪便脱落细胞及其基因检测粪便脱落细胞及其基因检测（sDNA）为非侵入性检测方法，为目前诊断大肠癌的最新前沿技术。脱落细胞检测：收集粪便中大肠脱落上皮细胞进行常规病理检测，对恶性肿瘤的诊断具有较高的特异性。粪便DNA检测：许多研究显示，在大肠癌组织
8、中检出的基因突变同样可以在患者的粪便中检出，具有很高的一致性。目前尚未发现所有大肠癌均发生的单一突变基因，因此研究的热点已由过去检测单一基因转向同时检测多个基因突变。目前在粪便中已检测出与大肠癌有关的癌基因主要有ras、c-myc等，抑癌基因有p53、APC、DCC等，与大肠癌转移有关基因有CD44及nm23等3。在一项多中心研究中，Imperiale等12运用sDNA和gFOBT对4 404名平均风险人群进行分析，结果sDNA检出16例大肠癌，而gFOBT仅检出4例，两者敏感度分别为51.6%和12.9%(P=0.003)，特异性分别为94.4%和95.2%;sDNA对进展期腺瘤敏感度较低，
9、但仍高于gFOBT(15.1%vs10.7%)。人类粪便脱落细胞中的DNA如同反映大肠黏膜增生分化状况的一个窗口，粪便基因检测打破了常规检测的思维模式。然而，由于检测费用昂贵，尚难用于大肠癌的大规模人群筛查中3。1.2结肠结构性检测1.2.1乙状结肠镜检查乙状结肠镜检查（FSIG)是运用内镜技术直接检查远端结肠的方法，通常进镜深度为5060 cm。病例对照研究显示，乙状结肠镜检查作为筛查方法，对进展期腺瘤和大肠癌的敏感度为60%70，可使大肠癌的死亡率降低60%80%13。但由于乙状结肠镜的检查部位仅限于远端大肠（以脾曲为界），近期有研究发现近年来近端大肠癌的发病率逐年增高，20世纪80年代与
10、21世纪初比较，近端大肠癌的比例从18.0%上升到28.7%14。如果乙状结肠镜发现远端大肠肿瘤才进行全结肠镜检查，将有72.0%的近端大肠肿瘤漏诊15。现有研究证实结肠近端的肿瘤较常见于女性和65岁以上的老年人，因此，乙状结肠镜在女性和老年人中的应用值得商榷16，17。此外恶性度高的平坦型病变多发生在近端大肠，其中平坦型腺瘤相对较多，其恶性潜能较隆起型腺瘤高且不易被发现。因此，乙状结肠镜筛查大肠肿瘤的价值有待评估。1.2.2结肠镜检查结肠镜检查（CSPY）可以对整个结肠进行完整的观察，能够进行活检以及切除发现的息肉，因而作为筛检方法具有疗效好、准确性高等优势。近期一项包含68 324例结肠镜
11、筛查个体的meta分析提示，结肠镜筛查使大肠癌各分期的人数比发生了改变，期占大肠癌总人数的41%，而、期共占77%18。德国作为第一个免费结肠镜筛查的国家，预计20032010年能减少约15 000例以上的新发大肠癌及7 500例死亡病例19。目前推荐针对平均风险人群自50岁起每10年进行一次结肠镜检查。结肠镜虽然具有巨大的筛查效能，但与良好的肠道准备和内镜医师的操作水平和经验密切相关。研究发现，结肠镜对较大的息肉漏诊率为2%12%，大肠癌的漏诊率为5%9，而结肠镜辅助检查配件的发展是减少漏诊的重要方法。放大内镜结合染色技术可清楚显示肠黏膜表面隐窝的形态，可观察到大肠黏膜微细结构，如腺管开口形
12、态。常用的染色色素研究进展364中国肿瘤2012年第21卷第5期ChinaCancer,2012,Vol.21,No.5为靛胭脂，直接喷洒，能发现普通结肠镜难以发现的扁平或凹陷型肿瘤。而窄带成像技术(NBI)及富士能智能染色内镜技术(FICE)的发展，避免了喷洒染料的麻烦，通过对不同波长光波的切换，将病变范围及表面形态清晰显示。近期研究证实具有NBI系统和FICE功能的放大内镜可以提高腺瘤的检出率(尤其对直径1cm）的敏感度只有50，息肉9mm）的敏感度为85%93%，特异性为97%;对于69mm息肉的敏感度和特异性分别为70%86%和86%93%;对大肠癌的敏感度高达96%24，25。CTC
13、除具有微创、快速、准确及并发症低(6mm息肉，两组的检出率无显著性差异；在肠道准备好的患者中，CCE检查的敏感度、特异性、阳性及阴性预测值分别为69%、84%、56%和90%，该研究为CCE用于结肠癌筛查提供了证据。德国学者研究也显示，与传统结肠镜相比，CCE不仅能有效评估结肠病变，还可提高大肠癌筛查的依从性26。CCE为患者提供了一种低风险、少痛苦的检查手段，然而费用问题可能是其广泛应用的瓶颈。2国外大肠癌筛查指南及策略2008年美国胃肠病学会(ACG)推荐的指南9:推荐每10年接受1次结肠镜检查为标准方案，CTC检查每5年进行1次，作为不能每10年接受1次结肠镜检查的替代措施。指南不推荐应
14、用DCBE作为大肠癌的筛查或预防措施，DCBE已稍显过时，不同医疗中心的医技人员操作的水平也存在很大差异。gFOBT检查被归类为肿瘤早诊检测，而非肿瘤预防检测。FIT被推荐为首选的肿瘤早期诊断检测，与gFOBT相比，FIT有较好的敏感度和特异性，检测结果也更为准确；推荐每年1次大便潜血检查。同在2008年，美国预防服务工作组(USP-STF)27首次界定了大肠癌筛查的年龄范围，建议通过每年1次FOBT，每5年1次FSIG和每10年1次结肠镜检查对5075岁人群常规筛查大肠癌，对7685岁人群不再常规筛查，而对85岁者不再筛查。与ACG不同的是USP-STF不推荐CTC，认为目前对于CTC的放射
15、线暴露危险尚未了解清楚，特别是长期重复筛查时的危险。另外，在社区或研究中心采用CTC识别腺瘤和肿瘤的能力是否有差异尚不清楚。关于性别问题，女性患大肠癌和较大息肉（9mm）的风险低于男性，女性发生大肠癌在时间上有约78年的滞后17。有证据表明，女性在绝经前患大肠癌的风险相对较低，绝经后可通过激素替代疗法继续维持较低的大肠癌发生率。上述证据支持激研究进展365中国肿瘤2012年第21卷第5期ChinaCancer,2012,Vol.21,No.5素对延缓大肠癌变的发生具有防护作用这一假说。那么，是否应该将女性开始接受筛查的时间延迟至绝经后？虽然这可能是一个合理的方法，但目前多数学者认为由于目前的筛
16、查指南和可供选择的方法多且复杂，若要根据性别制定个体化筛查方案将使得决策过程更加复杂，同时可导致接受筛查的人群减少。因此，目前是否将性别纳入筛查，尚无定论9。3我国大肠癌的筛查策略尽管美国、英国、加拿大等均出台各自的筛查指南且不断进行更新，但这些指南都不适合我国，因为几乎目前所有指南均将全结肠镜检查列为首选检测手段，但即使是在欧美等发达国家，接受大肠癌筛查的人数也不到50%。就我国目前的卫生资源状况、人口基数及经济水平而言，单在全国范围内推广FOBT都有一定难度，全结肠镜检查花费更大、给受检者造成一定痛苦及危险、对操作人员要求较高等使其推广难度更大。如何提高筛查方案的顺从性，增加筛查率是一个普遍有待解决的问题。2007年初，国家卫生部组织制定了 大肠癌早诊早治项目技术方案28，并在浙江嘉善县、海宁市大肠癌高发区开展：该方案以危险因素数学模型评估问卷和FOBT为普通人群初筛手段。评估问卷所涉及的危险因素主要包括大肠癌家族史、癌症史或肠息肉史和大肠癌相关症状。从普通人群中挑选出高危人群(评估结果阳性)进一步行结肠镜检查，而对于评估结果阴性的人群(近似于无症状平均风险人群)进行FIT筛查，若
