1、 2011 年第 31 卷 有 机 化 学 Vol.31,2011 第 5 期,624633 Chinese Journal of Organic Chemistry No.5,624633 *E-mail: Received July 10,2010;revised October 23,2010;accepted November 23,2010.中央高校基本科研业务费专项资金(Nos.2009BQ027,2010JC001)资助项目.综述与进展 手性辅剂樟脑磺内酰胺在不对称合成中的应用 曹秀芳a 刘盛华*,b(a华中农业大学理学院 武汉 430070)(b华中师范大学化学学院 武汉 43
2、0079)摘要摘要 综述了手性辅剂樟脑磺内酰胺在不对称共轭加成反应、不对称 Diels-Alder 反应、不对称 1,3-偶极环加成反应、不对称羰基化合物的-烷基化反应、不对称羟醛缩合反应及胺化反应中的应用研究进展.关键词关键词 手性辅剂;樟脑磺内酰胺;不对称合成;进展 Application of Chial Camphorsultam in Asymmetric Synthesis Cao,Xiufanga Liu,Shenghua*,b(a College of Science,Huazhong Agricultural University,Wuhan 430070)(b Colleg
3、e of Chemistry,Central China Normal University,Wuhan 430079)Abstract This review summarizes some application progress of camphorsultam as chiral auxiliary in asymmetric synthesis including conjugate addition,Diels-Alder reaction,1,3-dipolar cycloaddition,-alkylation of ketone,aldol condensation and
4、amination reaction etc.Keywords chiral auxiliary;camphorsultam;asymmetric synthesis;recent advance 运用化学计量的手性辅剂诱导立体选择性合成是不对称合成的重要方法之一1.该法是将手性基团连接在非手性底物上,以便对反应进行定位,并在达到目的后再除去,即可获得手性的目标分子,同时还可以将手性辅剂回收利用.这种方法简单易行,又可通过选择不同构型的手性辅剂获得所需构型的产物分子,其应用广泛.手性辅剂种类繁多,包括醇2、酯3、酮4、胺5、氨基酸和糖类化合物等611.其中由美国哈佛大学Evans 教授开发的噁
5、唑烷酮12,13和瑞士日内瓦大学Oppolzer 教授开发的樟脑磺内酰胺(Chart 1)是应用最广泛的两类手性辅剂(Chiral auxiliary).光学活性的樟脑磺内酰胺及其衍生物已被广泛地用于获得手性分子的研究中14,可作为手性辅剂诱导多种不对称反应,如共轭加成、羰基-烷基化、羟醛缩合、Diels-Alder 环加成、1,3-偶极环加成、双羟基化、不对称环氧化、环丙烷化、溴化、Aza-Darzens 及不对 Chart 1 称2,3重排等反应.因此,本文对樟脑磺内酰胺作为手性辅剂在不对称合成中的应用进行总结.1 手性辅剂樟脑磺内酰胺在不对称合成中的应用 樟脑磺内酰胺(Camphorsu
6、ltam)分子结构如 Chart 1所示,化合物 1 和 2 均可以樟脑为原料,经磺化、氯化、氨解、环合,氢化还原得到15,化合物 1 合成路线如 No.5 曹秀芳等：手性辅剂樟脑磺内酰胺在不对称合成中的应用 625 Scheme 1 所示,对映体 2 的合成路线与 1 类似.樟脑磺内酰胺 1 和 2 是首次被 Oppolzer 用于不对称合成,因此又常被称为 Oppolzer 手性辅剂.Scheme 1 1.1 不对称共轭加成 作为一种性能优良的手性辅剂,樟脑磺内酰胺可用于各种不对称的 CC 键形成反应中.有机金属亲核试剂与连有手性辅基的,-不饱和羰基化合物 3 的不对称加成是得到光学纯-取
7、代羰基化合物 4 的重要方法之 一16(Eq.1),当羰基 位有取代基时,在烯酰基质子化后可生成具有2个(C,C)手性中心的酰胺6(Eq.2)1719.-取代 E-烯酰基磺内酰胺还可与有机铜锂试剂(R2CuLi)20、硅铜试剂(R3Si-Cu)21反应生成手性酰胺化合物 7(Scheme 2),在 Lewis 酸 TiCl4作用下,亲核试剂对烯酰基化合物也可进行不对称加成22.Scheme 2 Joulli等23用丙酰胺9与-甲基取代E-烯酰基磺内酰胺不对称 Michael 加成后再经叠氮化形成三个手性中心,脱去手性辅基后生成(3S,4R)-3,4-二甲基谷氨酰胺衍生物,可进一步用于 Call
8、ipeltin A 的全合成中(Eq.3).Hajra 等24在 Lewis 酸 Yb(OTf)3催化下,以 NBS 为溴源,TMSN3为氮源与E-烯酰基磺内酰胺或相关体系共轭加成得产物 10(Eq.4),区域选择性达 100%,de 值78%;化合物 10 是可作为羰基 位羟基化、氨基化、硫代羧酸等的不对称合成重要中间体25.另外取代的烯酰基磺内酰胺还与乙醛酸二羟基乙酸盐共轭加成用于-内酰胺的合成26;两个手性辅基连在一个烯酰基上的底物与格氏试剂反应可用于手性二醇和二羧酸的合 成27.2002 年,Palombi 等28报道电流催化下,樟脑磺内酰胺诱导-二羰基衍生物 11 与甲基乙烯酮不对称
9、共轭加成形成含季碳手性中心的化合物 12(Eq.5),de 为42%.2004年 日本Hanzawa等29报道氯化烯烃二茂锆配合物 13 与烯酰基樟脑磺内酰胺在RhCl(cod)2催化下发生不对称 1,4-共轭加成(Eq.6),当以氯化丁烯二茂锆为反应物时,以 95%的收率和 90%的 de 值得到相应的产物 14(Rn-Bu).Hajra 等报道在 Lewis 酸(Yb(OTf)3)30和 AgNO331催化下,烯酰基樟脑磺内酰胺与 NXS 和卤素(Br2和 I2)发生不对称卤甲氧基化反应,得 100%anti 产物(Eq.7),626 有 机 化 学 Vol.31,2011 具有中等的立体
10、选择性,可用于 syn-甲氧基-氨基酸的合成.如前文所述,樟脑磺内酰胺可诱导格氏试剂对,-不饱和羰基化合物的不对称加成,但应用于该反应的底物范围较窄,仅限于烷基取代的 N-烯酰基莰烷-2,10-磺内酰胺,而芳基取代的 N-烯酰基莰烷-2,10-磺内酰胺却鲜有报道,因此,本课题组系统研究了格氏试剂与苯丙烯或取代苯丙烯酰基莰烷-2,10-磺内酰胺的不对称Michael 加成反应32,结果表明此反应具有高区域选择性(991)和高立体选择性(Scheme 3).反应的区域选择性取决于格氏试剂的亲核性,亲核性越强(如烯丙基、甲基、乙烯基和芳基格氏试剂)则发生 1,2-加成反应,而饱和的烷基格氏试剂则发生
11、 1,4-加成反应形成新的手性中心,新的手性中心的立体选择性主要取决于格氏试剂的空间效应,二级碳原子的格氏试剂的 de 值要小于一级碳原子的格氏试剂.Scheme 3 同时,为了进一步扩展研究体系,并探讨新的合成方法在手性合成反应中的规律,我们将加成产物 17 与芳基或乙烯基格氏试剂反应,高对映选择性地得到一系列-芳基取代手性酮 19(Eq.8)33.在此研究基础上,设计合成了系列纯光学活性的-芳基-1H-1,2,4-三唑衍生物 20(Scheme 4)34,35,活性测试表明此类化合物呈现出明显的杀菌活性,且部分化合物的构型不同导致活性差异显著,为进一步开发系列新型高效的光学活性药物先导分子
12、提供了一定的基础数据.Scheme 4 1.2 不对称 Diels-Alder 反应 Diels-Alder 反应是构建复杂分子最有效的方法之一,自它1928年被发现以来,得到相当广泛的研究与应用.其主要特征是双烯体和亲双烯体在进行反应时以syn 面加成,可在亲双烯体或双烯体上连接手性辅基来实现反应过程中的不对称诱导.但含有手性辅基的双烯体36,37用于不对称 Diels-Alder 反应的实例相对较少,其原因之一是这类修饰的底物很难制备.手性,-不饱和 N-烯酰基樟脑磺内酰胺是亲双烯体,在Lewis酸(TiCl4,EtAlCl2或 Me2AlCl)的作用下,与各种双烯体发生Diels-Ald
13、er反应,表现出高的反应性和立体选择性38,如波兰 Jurczak 等以环戊烯、环己烯、呋喃为双烯体与烯酰基樟脑磺内酰胺发生 Diels-Alder反应3942,反应的高立体选择性可通过反应的过渡态来加以解释.在反应过程中,亲双烯体与催化剂烷基氯化铝作用形成11的配合物,使底物离子化.在与双烯体(如环戊二烯)作用时,这种离子性的亲双烯体优先进攻环戊二烯分子的C-Si面,给出主要产物21(Eq.9)43.另外,Jurczak等还报道了在Lewis酸(ZnBr2)作用下,丁二烯44与环戊二烯45作为双烯体与乙醛酰基樟脑磺内酰胺 22 发生杂 Diels-Alder 反应,较好选择性地生成2S 构型
14、产物 23(Eq.10).2002 年德国 Adam 等37报道了以单线态氧作为亲双烯体与含樟脑磺内酰胺的双烯体发生杂 Diels-Alder 反应,dr7525,杂 Diels-Alder 反应可用于手性杂环化合物的构建.采用带有手性辅基的手性亲双烯体进行不对称 No.5 曹秀芳等：手性辅剂樟脑磺内酰胺在不对称合成中的应用 627 Diels-Alder 反应时,也可用分子内反应的方式构建重要天然产物的结构单元.如Scheme 5 所示,樟脑磺内酰胺化合物 26 与醛 25 发生 Wittig 反应,在烯烃底物中引入樟脑磺内酰胺手性辅基,得到手性底物 27,后者在Et2AlCl 作用下发生分
15、子内 Diels-Alder 反应,得到反式成环产物 28,该化合物是制备()-Pulupone 的关键中间体46.Scheme 5 1.3 不对称 1,3-偶极环加成 1,3-偶极环加成与 Diels-Alder 反应相近,但它能形成包括环戊烷衍生物在内的五元环加成物.在这类反应中,硝酮与烯烃之间的 1,3-偶极加成反应研究较多,这类反应可用于异噁唑啉类杂环的构建,其可在温和的条件下进一步水解得 1,3-氨基醇类化合物.通常,手性丙烯酸酯与腈氧化物或硝酮的缩合反应只能给出中等的立体选择性,这个问题可通过向底物中引入手性辅基而得到解决.如Eq.11所示,西班牙Merino等47用水合乙醛酸衍生
16、的硝酮 30 与 N-丙烯酰基樟脑磺内酰胺反应,得到异噁唑啉类化合物 31 和 32(dr201),此外Merino 等还报道了呋喃甲基硝酮48及 D-甘露醛硝酮49与 N-丙烯酰基樟脑磺内酰胺 1,3-偶极环加成,用于 4-羟基焦谷氨酸衍生物的合成;Jurczak 等也曾报道了樟脑磺内酰胺衍生的腈氧化物与各种取代链状烯烃50,51和环状烯烃521,3-偶极环加成用于异噁唑啉的合成.2004 年,日本 Tamura 等53将上述反应用于尼古丁主要代谢物(3R,5S)-3-羟基可替宁(33)的不对称合成;2005 年,Chand 等54报道可用于嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂 BCX-4208 重要前体(3R,4R)-4-(羟甲基)吡咯啉-3-醇(34)的合成;瑞士 Bagley 等55报道用该反应可合成手性1-氮螺4.5癸烷 35,而进一步用于 Cylindricine 生物碱的不对称合成,如 Chart 2 所示.Chart 2 Hgberg 等56用硫叶立德 36 与 N-烯酰基樟脑磺内酰胺不对称 1,3-偶极环加成制得反式的 3,4-二取代四氢噻吩 37(Eq.12),dr9010.Do
