1、中国肝脏病杂志（电子版）2015年 第7卷 第3期 指南及解读1关键词：肝炎，乙型，慢性；治疗；预防；指南The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B:a 2015 updateChinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases,Chinese Medical AssociationKey words:Hepatitis B,chronic;Treatment;Prevention;Guideline本指南为规范慢性
2、乙型肝炎（CHB）的预防、诊断和抗病毒治疗而制订，涉及CHB其他治疗方法和策略请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了慢性乙型肝炎防治指南（第1版），并于2010年第1次修订。近5年来，国内外有关CHB的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南再次修订。本指南旨在帮助临床医生在CHB诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能涵盖或解决CHB诊治及管理中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制
3、订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展，继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为A、B和C三个级别，推荐等级分为1和2两个级别（表1，根据GRADE分级修订）1 术语慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染（chronic HBV infection）：HBsAg和（或）HBV DNA阳性6个月以上。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）：由HBVDOI:10.3969/j.issn.1674-7380.2015.03.001通讯作者：侯金林 Email：；魏来 Email：持续感染引起的慢性肝脏炎症性疾病。可分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB
4、。HBeAg阳性慢性乙型肝炎（HBeAg positive CHB）：血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或有肝组织学病变。HBeAg阴性慢性乙型肝炎（HBeAg negative CHB）：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或有肝组织学病变。非活动性HBsAg携带者（inactive HBsAg carrier）：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数（HAI）评分 4分或根据其他的半定
5、量计分系统判定病变轻微。乙型肝炎康复（resolved hepatitis B）：既往有急性或CHB病史，HBsAg阴性，抗HBs阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA低于检测下限，ALT在正常范围。慢性乙型肝炎急性发作（acute exacerbation or flare of hepatitis B）：排除其他肝损伤因素后ALT升高至正常值上限（ULN）10倍以上。乙型肝炎再活动（reactivation of hepatitis B）：在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高 2 log10 IU/ml，或基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性且 100 IU/ml，缺乏
6、基线HBV DNA者HBV DNA 20 000 IU/ml。往往再次出现ALT升高和肝脏炎症坏死。常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。HBeAg阴转（HBeAg clearance）：既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清学转换（HBeAg seroconversion）：既往HBeAg阳性的患者HBeAg阴转，出现抗-HBe。慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会表1 推荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别A 高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B 中等质量进一
7、步研究有可能对该疗效评估结果的信心产生重要影响C 低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级1 强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；2 弱推荐证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐2指南及解读 中国肝脏病杂志（电子版）2015年 第7卷 第3期HBeAg逆转（HBeAg reversion）：既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。组织学应答（histological response）肝组织炎症坏死降低 2分，且无肝纤维化评分的增
8、高；或按Metavir评分，肝纤维化评分降低 1分。完全应答（complete response）：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。临床治愈(clinical cure)持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。原发性无应答（primary nonresponse）：核苷（酸）类药物（nucleos(t)ide analogs，NAs）治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度 1 log10 IU/ml或24周时HBV DNA较基线下降幅度 2 log10 IU/ml。应答不佳或部分病毒学应答（subopt
9、imal or partial virological response）：NAs抗病毒治疗中依从性良好的患者，治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度 2 log10 IU/ml，但仍然可以检测到。病毒学应答（virological response）：治疗过程中，血清HBV DNA低于检测下限。病毒学突破（virological breakthrough）：NAs治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。病毒学复发（viral relapse）：获得病毒学
10、应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBV DNA均 2 000 IU/ml。临床复发（clinical relapse）：病毒学复发并且ALT 2 ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。持续病毒学应答（sustained off-treatment virological response）：停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。耐药（drug resistance）：检测到和NAs相关的HBV耐药基因突变，称为基因型耐药（genotypic resistance）。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药（phenotypic resistance）。针
11、对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药（cross resistance）。至少对两种不同类别的NAs耐药，称为多药耐药（multidrug resistance）。2 流行病学和预防2.1 流行病学 HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者1，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）2。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%2,3。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为
12、60%和80%4。由于乙肝疫苗免疫普及，急性HBV感染明显减少，以及感染HBV人口的老龄化，再加上抗病毒药物的广泛应用，近年HBeAg阴性CHB患者的比例有所上升5。2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国159岁一般人群HBsAg携带率为7.18%6,7。据此推算，我国有慢性HBV感染者约9300万人，其中CHB患者约2000万例8。2014年中国疾病预防控制中心（CDC）对全国129岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14岁、514岁和1529岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%。HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播9。由于对献血员实施了
13、严格的HBsAg和HBV DNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作、不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播10。母婴传播主要发生在围生期，大多在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液。随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的应用，母婴传播已明显减少10。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作（包括共用计算机等办
14、公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播9。2.2 预防2.2.1 乙肝疫苗预防 接种乙肝疫苗是预防HBV感染最有效的方法。乙肝疫苗的接种对象主要是新生儿11，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。乙肝疫苗全程需接种3针，按照0、1和6个月程序，即接种第1针疫苗后，在1个月和6个月时注射第
15、2和第3针疫苗。新生儿接种第1针乙肝疫苗要求在出生后24小时内，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌肌内注射，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙肝疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%12。对HBsAg阳性母亲所生新生儿，应在出生后24小时内尽早（最好在出生后12小时）注射HBIG，剂量应 100 IU，同时在不同部位接种10 g重组酵母乙肝疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗，可显著提高母婴传播的阻断成功率13,14。新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳10。HBV DNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素1
16、3。HBV DNA水平较高（106 IU/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用口服抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBV DNA水平降低，进一步提高母婴阻断成功率14-17。具体请参见“特殊人群抗病毒治疗推荐意见妊娠相关情况处理”。中国肝脏病杂志（电子版）2015年 第7卷 第3期 指南及解读3对HBsAg阴性母亲所生新生儿可用10 g重组酵母乙肝疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童应进行补种，剂量为10 g重组酵母乙肝疫苗或20 g仓鼠卵巢细胞（Chinese hamster ovary，CHO）重组乙肝疫苗；对成人建议接种3针20 g重组酵母乙肝疫苗或20 g CHO重组乙肝疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60 g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60 g或3针20 g重组酵母乙肝疫苗，并于第2次接种乙肝疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60 g重组酵母乙肝疫苗。接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年18，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但
