1、DOI:10.3969/j issn 16742591.2017.05.002指南原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会一、概述(一)定义和分类骨质疏松症(osteoporosis，OP)是最常见的骨骼疾病，是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病 1。2001年美 国 国 立 卫 生 研 究 院(National Institutes ofHealth，NIH)将其定义为以骨强度下降和骨折风险增加为特征的骨骼疾病，提示骨量降低是骨质疏松性骨折的主要危险因素，但还存在其他危险因素2。骨质疏松症可发生于任何年龄，但多见于绝经后
2、女性和老年男性。骨质疏松症分为原发性和继发性两大类。原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症(型)、老年骨质疏松症(型)和特发性骨质疏松症(包括青少年型)。绝经后骨质疏松症一般发生在女性绝经后 510 年内;老年骨质疏松症一般指 70 岁以后发生的骨质疏松;特发性骨质疏松症主要发生在青少年，病因尚未明3-4。继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢的疾病和/或药物及其他明确病因导致的骨质疏松。本指南主要针对原发性骨质疏松症。(二)流行病学骨质疏松症是一种与增龄相关的骨骼疾病。目前我国 60 岁以上人口已超过 2.1 亿(约占总人口的 15.5%)，65 岁以上人口近 1.4 亿(约占总人口的 10.1%
3、)5，是世界上老年人口绝对数最大的国家。随着人口老龄化日趋严重，骨质疏松症已成为我国面临的重要公共健康问题。早期流行病学调查显示:我国 50 岁以上人群骨质疏松症患病率女性为 20.7%，男性为 14.4%;60 岁以上人群骨质疏松症患病率明显增高，女性尤为突出。据估算2006 年我国骨质疏松症患者近 7 000 万，骨量减少者已超过 2 亿人6。尽管缺乏新近的流行病学数据，但估测我国骨质疏松症和骨量减少人数已远超过以上数字。骨质疏松性骨折(或称脆性骨折)指受到轻微创伤或日常活动中即发生的骨折，是骨质疏松症的严重后果。骨质疏松性骨折的常见部位是椎体、髋部、前臂远端、肱骨近端和骨盆等7，其中最常
4、见的是椎体骨折。国内基于影像学的流行病学调查显示，50 岁以上女性椎体骨折患病率约为 15%，50 岁以后椎体骨折的患病率随增龄而渐增，80 岁以上女性椎体骨折患病率可高达 36.6%8。髋部骨折是最严重的骨质疏松性骨折，近年来我国髋部骨折的发生率呈显著上升趋势。研究表明:19901992 年间，50 岁以上髋部骨折发生率男性为 83/10 万，女性为 80/10 万9;20022006 年间，此发生率增长为男性 129/10 万和女性 229/10 万，分别增加了 1.61 倍和 2.76 倍10-12。预计在未来几十年中国人髋部骨折发生率仍将处于增长期。据估计，2015 年我国主要骨质疏松
5、性骨折(腕部、椎体和髋部)约为 269 万例次，2035 年约为 483 万例次，到 2050 年约达 599 万例次13。女性一生发生骨质疏松性骨折的危险性(40%)高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和，男性一生发生骨质疏松性骨折的危险性(13%)高于前列腺癌14-15。骨质疏松性骨折的危害巨大，是老年患者致残和致死的主要原因之一。发生髋部骨折后 1 年之内，20%患者会死于各种并发症，约 50%患者致残，生活质量明显下降16-17。而且，骨质疏松症及骨折的医疗和护理，需要投入大量的人力、物力和财力，造成沉重的家庭和社会负担。据2015 年预测，我国 2015、2035 和 2050 年用于
6、主要骨质疏松性骨折(腕部、椎体和髋部)的医疗314中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2017 年 9 月第 10 卷第 5 期CHIN J OSTEOPOOSIS BONE MINE ESVol 10No 5September 10，2017费用将 分 别 高 达 720 亿 元、1320 亿 元 和 1630亿元13。然而，必须强调骨质疏松症可防、可治。需加强对危险人群的早期筛查与识别，即使已经发生过脆性骨折的患者，经过适当的治疗，可有效降低再次骨折的风险。目前我国骨质疏松症诊疗率在地区间、城乡间还存在显著差异，整体诊治率均较低。即使患者发生了脆性骨折(椎体骨折和髋部骨折)，骨质疏松症的诊断率仅为
7、 2/3 左右，接受有效抗骨质疏松药物治疗者尚不足 1/418。鉴于我国目前骨质疏松症诊治率过低的严峻现实，本指南建议在医疗卫生工作中重视骨质疏松症及其骨折的防治，注意识别高危人群，给予及时诊断和合理治疗。二、骨质疏松症发病机制骨骼需有足够的刚度和韧性维持骨强度，以承载外力，避免骨折。为此，要求骨骼具备完整的层级结构，包括型胶原的三股螺旋结构、非胶原蛋白及沉积于其中的羟基磷灰石。骨骼的完整性由不断重复、时空偶联的骨吸收和骨形成过程维持，此过程称为“骨重建”。骨重建由成骨细胞、破骨细胞和骨细胞等组成的骨骼基本多细胞单位(basicmulticellular unit，BMU)实施。成年前骨骼不断
8、构建、塑形和重建，骨形成和骨吸收的正平衡使骨量增加，并达到骨峰值;成年期骨重建平衡，维持骨量;此后随年龄增加，骨形成与骨吸收呈负平衡，骨重建失衡造成骨丢失。适当的力学刺激和负重有利于维持骨重建，修复骨骼微损伤，避免微损伤累积和骨折。分布于哈佛管周围的骨细胞(占骨骼细胞的 90%95%)可感受骨骼的微损伤和力学刺激，并直接与邻近骨细胞，或通过内分泌、自分泌和旁分泌的方式与其他骨细胞联系19。力学刺激变化或微损伤贯通板层骨或微管系统，通过影响骨细胞的信号转导，诱导破骨细胞前体的迁移和分化。破骨细胞占骨骼细胞的1%2%，由单核巨噬细胞前体分化形成，主司骨吸收。破骨细胞生成的关键调节步骤包括成骨细胞产
9、生的核因子-B 受体活化体配体 receptor activatorof nuclear factor-B(NF-B)ligand，ANKL 与破骨细胞前体细胞上的 ANK 结合，从而激活 NF-B，促进破骨细胞分化。破骨细胞的增生和生存有赖于成骨细胞源性的巨噬细胞集落刺激因子(macro-phage colony-stimulating factor，M-CSF)与破骨细胞的受体 c-fms 相结合。成骨细胞分泌的护骨素(os-teoprotegerin，OPG)，也作为可溶性 ANKL 的受体，与 ANK 竞争性结合 ANKL，从而抑制破骨细胞的生成。ANKL/OPG 的比值决定了骨吸收的
10、程度，该比值受甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、1，25 双羟维生素 D 1，25-dihydroxyvitamin D，1，25(OH)2D、前列腺素和细胞因子等的影响20-21。骨吸收后，成骨细胞的前体细胞能感知转化生长因子-1(transforming growth factor-1，TGF-1)的梯度变化而被募集。成骨细胞由间充质干细胞分化而成，主司骨形成，并可随骨基质的矿化而成为包埋于骨组织中的骨细胞或停留在骨表面的骨衬细胞。成骨细胞分泌富含蛋白质的骨基质，包括型胶原和一些非胶原的蛋白质(如骨钙素)等;再经过数周至数月，羟基磷灰石沉积于骨基质上完成矿化22
11、。绝经后骨质疏松症主要是由于绝经后雌激素水平降低，雌激素对破骨细胞的抑制作用减弱，破骨细胞的数量增加、凋亡减少、寿命延长，导致其骨吸收功能增强。尽管成骨细胞介导的骨形成亦有增加，但不足以代偿过度骨吸收，骨重建活跃和失衡致使小梁骨变细或断裂，皮质骨孔隙度增加，导致骨强度下降。雌激素减少降低骨骼对力学刺激的敏感性，使骨骼呈现类似于废用性骨丢失的病理变化23。老年性骨质疏松症一方面由于增龄造成骨重建失衡，骨吸收/骨形成比值升高，导致进行性骨丢失;另一方面，增龄和雌激素缺乏使免疫系统持续低度活化，处于促炎性反应状态。炎性反应介质肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor-，TNF-)、
12、白介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-7、IL-17及前列腺素 E2(prostaglandin E2，PGE2)均诱导M-CSF 和 ANKL 的表达，刺激破骨细胞，并抑制成骨细胞，造成骨量减少。雌激素和雄激素在体内均具有对抗氧化应激的作用，老年人性激素结合球蛋白持续增加，使睾酮和雌二醇的生物利用度下414中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2017 年 9 月第 10 卷第 5 期CHIN J OSTEOPOOSIS BONE MINE ESVol 10No 5September 10，2017降，体内的活性氧类(reactive oxidative species，OS)堆
13、积，促使间充质干细胞、成骨细胞和骨细胞凋亡，使骨形成减少。老年人常见维生素 D 缺乏及慢性负钙平衡，导致继发性甲状旁腺功能亢进。年龄相关的肾上腺源性雄激素生成减少、生长激素-胰岛素样生长因子轴功能下降、肌少症和体力活动减少造成骨骼负荷减少，也会使骨吸收增加。此外，随增龄和生活方式相关疾病引起的氧化应激及糖基化增加，使骨基质中的胶原分子发生非酶促交联，也会导致骨强度降低24-25。骨质疏松症及其骨折的发生是遗传因素和非遗传因素交互作用的结果(图 1)。遗传因素主要影响骨骼大小、骨量、结构、微结构和内部特性。峰值骨量的 60%至 80%由遗传因素决定，多种基因的遗传变异被证实与骨量调节相关。非遗传
14、因素主要包括环境因素、生活方式、疾病、药物、跌倒相关因素等。骨质疏松症是由多种基因-环境因素等微小作用积累的共同结果。三、骨质疏松症危险因素及风险评估(一)骨质疏松症危险因素骨质疏松症是一种受多重危险因素影响的复杂疾病，危险因素包括遗传因素和环境因素等多方面。骨折是骨质疏松症的严重后果，也有多种骨骼外的危险因素与骨折相关。因此，临床上需注意识别骨质疏松症及其并发症骨折的危险因素，筛查高危人群，尽早诊断和防治骨质疏松症，减少骨折的发生。骨质疏松症的危险因素分为不可控因素与可控因素，后者包括不健康生活方式、疾病、药物等(表 1)。1.不可控因素主要有种族(患骨质疏松症的风险:白种人高于黄种人，而黄
15、种人高于黑种人)、老龄化、女性绝经、脆性骨折家族史。图 1原发性骨质疏松症的发病机制514中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2017 年 9 月第 10 卷第 5 期CHIN J OSTEOPOOSIS BONE MINE ESVol 10No 5September 10，2017表 1骨质疏松症的主要危险因素26 不健康生活方式体力活动少过量饮酒吸烟饮过多含咖啡因的饮料营养失衡蛋白质摄入不足钙和/或维生素 D 缺乏高钠饮食低体质量内分泌系统疾病甲状旁腺功能亢进症垂体前叶功能减退症早绝经(绝经年龄40 岁)库欣综合征性腺功能减退症糖尿病(1 型及 2 型)甲状腺功能亢进症神经性厌食雄激素抵抗综合征高
16、钙尿症胃肠道疾病炎性肠病胃肠道旁路或其他手术原发性胆汁性肝硬化胰腺疾病乳糜泻吸收不良血液系统疾病多发性骨髓瘤白血病淋巴瘤单克隆免疫球蛋白病血友病镰状细胞贫血系统性肥大细胞增多症珠蛋白生成障碍性贫血风湿免疫性疾病类风湿关节炎系统性红斑狼疮强直性脊柱炎其他风湿免疫性疾病神经肌肉疾病癫痫卒中肌萎缩帕金森病脊髓损伤多发性硬化其他疾病慢性代谢性酸中毒终末期肾病器官移植后慢性阻塞性肺病充血性心衰结节病特发性脊柱侧凸抑郁肠外营养淀粉样变艾滋病药物糖皮质激素抗癫痫药芳香化酶抑制剂促性腺激素释放激素类似物肿瘤化疗药质子泵抑制剂甲状腺激素噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂抗凝剂(肝素)铝剂(抑酸剂)选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂抗病毒药物环孢霉素 A他克莫司2.可控因素不健康生活方式:包括体力活动少、吸烟、过量饮酒、过多饮用含咖啡因的饮料、营养失衡、蛋白质摄入过多或不足、钙和/或维生素 D 缺乏、高钠饮食、体质量过低等。影响骨代谢的疾病:包括性腺功能减退症等多种内分泌系统疾病、风湿免疫性疾病、胃肠道疾病、血液系统疾病、神经肌肉疾病、慢性肾脏及心肺疾病等。影响骨代谢的药物:包括糖皮质激素、抗癫痫药物、芳香化酶抑制剂、
