1、药 物 化 学 实 验王 瑞 孙铁民沈阳药科大学药物化学教研室2004年9月前 言药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编定，目的是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用；进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。 在教学过程中，根据不同题目，对学生有不同的要求。基本要求是课前作好预习，查阅有关文献和数据，了解实验的基本原理和方法，课后认真书写实验报告。 本实验教材是药化教研室教学经验的集体总结，限于水平，难免有误，我
2、们要在使用过程中不断总结经验，收集反映，以便进一步修正提高。 2004年9月目 录实验一 阿司匹林的合成1实验二 扑炎痛的合成3实验三 水杨酰苯胺的合成6实验四 阿司匹林铝的合成9实验五 苯妥英锌的合成12实验六 苯妥英钠的合成15实验七 苯佐卡因的合成18实验八 磺胺嘧啶锌和磺胺嘧啶银的合成22实验九 琥珀酸喘通的合成24实验十 磺胺醋酰钠的合成26实验十一 巴比妥的合成.30实验十二 盐酸普鲁卡因的合成34实验十三 盐酸普鲁卡因稳定性实验38实验十四 对氨基水杨酸钠稳定性实验41实验十五 二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成43实验十六 氯霉素的合成.45实验十七 氟哌酸的合成.55实验十八 地巴唑
3、的合成.65实验十九 亚胺-154的合成的合成.68附录 重要的实验方法70实验一 阿司匹林（Aspirin）的合成一、目的要求1. 掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。2. 熟悉搅拌机的安装及使用方法。二、实验原理 阿司匹林为解镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为： 阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135140，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。合成路线如下：三、实验方法（一）酯化在装有搅拌棒及球形冷凝器的10
4、0 mL三颈瓶中，依次加入水杨酸10 g，醋酐14 mL，浓硫酸5滴。开动搅拌机，置油浴加热，待浴温升至70时，维持在此温度反应30 min。停止搅拌，稍冷，将反应液倾入150 mL冷水中，继续搅拌，至阿司匹林全部析出。抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，得粗品。（二）精制将所得粗品置于附有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL乙醇，于水浴上加热至阿司匹林全部溶解，稍冷，加入活性碳回流脱色10 min，趁热抽滤。将滤液慢慢倾入75 mL热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶。待结晶析出完全后，抽滤，用少量稀乙醇洗涤，压干，置红外灯下干燥（干燥时温度不超过60为宜），测熔点，计算收率。（三）
5、水杨酸限量检查取阿司匹林0.1 g，加1 mL乙醇溶解后，加冷水定适量，制成50 mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀；30秒内显色，与对于照液比较，不得更深（0.1%）。对照液的制备：精密称取水杨酸0.1 g，加少量水溶解后，加入1 mL冰醋酸，摇匀；加冷水定适量，制成1000 mL溶液，摇匀。精密吸取1 mL，加入1 mL乙醇，48 mL水，及1 mL新配制的稀硫酸铁铵溶液，摇匀。稀硫酸铁铵溶液的制备：取盐酸（1mol / L）1 mL，硫酸铁铵指示液2 mL，加冷水适量，制成1000 mL溶液，摇匀。（四）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2. 核磁共振光
6、谱法。思考题：1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？是否可以不加？为什么？2. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？3. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理？为何滤液要自然冷却？实验二 扑炎痛（Benorylate）的合成一、目的要求1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。二、实验原理 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风
7、湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174178，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路线如下：三、实验方法（一）乙酰水杨酰氯的制备在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亚砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70（约1015 min），维持油浴温度在702反应70 min，冷却，加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用
8、。（二）扑炎痛的制备在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至10左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在812之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH10，控制温度在812之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。（三）精制取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，
9、趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。（四）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2. 核磁共振光谱法。注释：1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。2. 扑炎痛制备采用Schotten-Bauma
10、nn方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。思考题：1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。实验三 水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成一、目的要求1. 了解对药物结构的修饰方法。2. 掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。二、
11、实验原理水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药，用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症，作用较阿司匹林强，副作用小。水杨酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰苯胺，化学结构式为：水杨酰苯胺为白色结晶性粉末，几乎无臭，微溶于冷水，略溶于乙醚、氯仿、丙二醇，易溶于碱性溶液。mp.135.8136.2。合成路线如下：三、实验方法（一）水杨酸苯酯的制备在干燥的100 mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器，依次加入苯酚5 g，水杨酸7 g，油浴加热使熔融，控制油浴温度在1402之间，通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷2 mL此时有氯化氢气体产生。在冷凝器上端接一排气管，尾管甩进水槽中，三氯化磷加毕，维持油浴温度在14
12、02之间，反应 2 h，趁热搅拌下倾入50 mL水（50）中，于冰水浴中不断搅拌，直至固化，过滤、水洗，得粗品。（二）水杨酰苯胺的制备将上步制得的水杨酸苯酯，投入25 mL圆底烧瓶，油浴加热至120，使熔融，不时摇动圆底烧瓶，并在此温度维持5 min左右，然后按1 g水杨酸苯酯加0.45 mL苯胺的比例，加入苯胺，安装回流冷凝器，加热至1605，反应2 h，温度稍降后，趁热倾入30 mL 85% 乙醇中，置冰水浴中搅拌，直至结晶析出，过滤，用85% 乙醇洗两次，干燥，得粗品。（三）精制取粗品，投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中，加4倍量的（W / V）的95% 乙醇，在60水浴中，使之溶解，加少量
13、活性碳及EDTA脱色10 min，趁热过滤，冷却、过滤。用少量乙醇洗两次（母液回收）。干燥得本品。测熔点，计算收率。（四）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2. 核磁共振光谱法。注释：1. 本实验采用先合成水杨酸苯酯，然后再将苯胺酰化，而不是直接用水杨酸酰化。这是因为，氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子强，一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂，而酯基中则以苯酯最活泼，且避免了羧酸与氨基物成盐的问题，因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用。2. 产品精制需加少量EDTA，因为酚羟基易受金属离子催化氧化，使产品带有颜色。加入EDTA的目的是络合掉金属离子，防止产品氧化着色。思考题：1. 水杨酰苯胺的合成，可否用水杨酸直接酯化？2. 产品精制时，为什么要在60使之溶解？脱色时为什么要加入少量EDTA？实验四 阿司匹林铝（Aluminum Acetylicylate）的合成一、目的要求1. 了解药物结构修饰方法。2. 掌握减压蒸馏的基本操作二、实验原理 阿司匹林临床应用极为广泛，但在大剂
