1、分散片中常用高分子崩解剂摘要 本文简要介绍了分散片中的几种常用崩解剂，包括羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素，通过对基本性质，特点，及应用对其进行综述。此外，文章结尾对它们作为崩解剂时联用的情况做以介绍，以供药物工作者参考。关键词 分散片 崩解剂 羧甲基淀粉钠 交联聚维酮 交联羧甲基纤维素钠 低取代羟丙基纤维素引言 分散片（dispersible）是一种能在水中迅速崩解并均匀分散的剂型，既可以口中含服也可以吞服。分散片一般在1921水中于3min内崩解,2片放入100ml水中搅拌至完全分散后形成的均匀分散体可通过2号筛网,这就对崩解剂提出了更高的要求。目前,国内外
2、广泛用于分散片中的崩解剂主要有羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲纤维素钠(CCMC-Na)、低取代羧丙纤维素(L-HPC)等。近年来应用高分子崩解剂一般情况下比淀粉的用量少，且明显缩短时间。例如口腔分散片，对于治疗的作用，服用阿司匹林的口腔分散片的受试者要明显好于服用安慰剂的受试者。在两小时内，阿司匹林的反应者为48%明显高于反应率为19%的安慰剂服用者1。在治疗精神疾病中药物效果的失去通常伴随治疗的失败和其他不良结果，分散剂的形式可以作为替代方式改善药效2。本文将简要介绍几种应用于分散片中的高分子崩解剂。1 羧甲基淀粉钠（sodium carboxymet
3、hyl starch ,CMS-Na）分子式为C6H7O2(OH)2OCH2COONan ，白色或黄色粉末，无臭、无味、无毒、热易吸潮。溶于水形成胶体状溶液，对光、热稳定。不溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂。羧甲基淀粉钠是淀粉的羧甲醚的钠盐，不溶于水，吸水膨胀作用非常显著，其吸水后膨胀率为原体积的300倍，是一种超级崩解剂。在制药产业中，CMS是典型的片剂中的崩解剂，然而，只有低取代的羧甲基纤维素钠才会被使用3。阿奇霉素分散片，本品以CMS-Na 作为崩解剂崩解的速度要明显优于PVPP作为崩解剂的分散片。虽然CMS-Na 具有良好的崩解效果，但其用量应在一定范围内，文献认为其含量在3%8% 时，
4、崩解效果明显，而含量越高并不意味崩解越快4。刘晓燕5采用内外加法添加羧甲基淀粉钠，用微粉硅胶吸附原辅材料，湿法制粒压片，片芯迅速崩解为颗粒，然后再将其崩解为细粉，这样有利于颗粒继续崩解成细小颗粒，样品溶出度较为理想，符合质量标准要求。该方法制备工艺简单，设备要求低，且成品合格率高，可用于头孢呋辛酯片的规模化生产。张祖俊6等人的单因素实验表明，载体的种类和用量、崩解剂的加入方法对溶出度的影响显著，应当优先考虑，表面活性剂的加入对溶出度有一定影响，在制备过程中适当调节即可。对于崩解剂CMC-Na、微晶纤维素、交联PVP 的正交实验表明：CMC-Na 对药物的溶出影响较大。CMC-Na、微晶纤维素及
5、交联PVP 的比例以432 为佳。2交联聚维酮 (polyvinylpolypyrrolidone, PVPP) 交联聚维酮在水中不溶，但在水中迅速表现出毛细管活性和优异的水化能力，最大吸水量为60%，无凝胶倾向。PVPP的崩解性能十分优越，具有“超级崩解剂”之称。PVPP化学名称为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，分子式为C6H9NO，分子量大于1000000。PVPP为白色或近白色粉末，具有吸湿性、易流动性，其吸水率随相对湿度增加而增大。无臭或微臭，不溶于水、碱、酸及常用有机溶剂，具有很强的膨胀性，能与多类物质络合。PVPP具有优异的溶解性、低毒性,适合在药品中使用。加入PVPP制剂，有理想
6、的硬度和崩解时间，能明显增加难溶性药物的溶出度7。在第二次世界大战中被首先用作血浆增溶剂。它无抗原性、不需交叉配血,并能避免疾病在血液中传染。60 年代后, PVP 开始用于制药工业,它的高溶解度和易加工的粘度性质,使药片成形的固体块状容易粉碎,可大大降低干燥时间及生产成本。水溶性的PVP 能与药粉的混合物进行干混合,然后在成型过程中用适当溶剂湿润。这样,PVP 起到散粒作用8。PVPP具有高毛细管活性和优异的水化能力，加入PVPP片剂能迅速地将水吸收到药片中，使内部压力（溶胀压力）超过药片的强度而迅速崩解。PVPP交联之间有着折叠分子链，当水或水溶液渗入时迫使其伸长并分离。因而PVPP是一种
7、性质优良的高效崩解剂。中药浸膏片普遍存在黏性大、易吸潮、崩解慢的现象，使用一般的崩解剂效果不理想，PVPP则能有效地提高其崩解度9。周艳10等通过优选处方试验，采用进口辅料微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，聚维酮K30比采用国产辅料溶出度好。崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮优于交联羧甲基纤维素钠、立崩、羧甲基淀粉钠。交联羧甲基纤维素钠制完粒后发漂，压片困难，立崩、羧甲基淀粉钠国产粉末控制粒径大批次不同影响溶出度也不同。3交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium, CCMC-Na)本品为交联的、部分羧甲基化的纤维素钠盐，或羧甲基纤维素钠的交联聚合物。为白色或类白色粉末；有引湿性。本品
8、在水中溶胀并形成混悬液，在无水乙醇、乙醚、丙酮或甲苯中不溶。由于交联键的存在不溶于水，能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，膨胀体积为原体积的48倍，所以具有较好的崩解作用；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好，但与干淀粉合用时崩解作用会下降。CCMC-Na 具有较大的溶胀性，吸水膨胀后，体积可增大到原来的200300倍而不溶解，具有良好的崩解作用。所以本实验采用MCC与CCMC-Na作为崩解剂，得出最佳处方中两者分别占78% 和4.5%，口崩片的崩解时间小于30s11。对于吸收能力的评价包括PH，药物的浓度和聚合物的性质，经过研究，在有交联羧甲基纤维素钠时，最好的结合能力是在PH7.6，最低的结合
9、能力是在PH1.5。药物的吸收水平有赖于药物在多聚物中的浓度和吸收度以及PH环境12。阎卉13等在处方中采用甘露醇、预胶化淀粉和微晶纤维素作为赋形剂，赋形剂溶解时吸热，使口腔有清凉感，用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂可使片剂硬度增大，弥补了由于使用微晶纤维素和甘露醇而造成的片剂硬度下降。同时，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠都具有强烈的吸水膨胀作用，能使水分快速进入片剂内部，使片剂快速崩解。4 低取代羟丙基纤维素(low-substituted hydroxypropylcellulose L-HPC)低取代2-羟丙基醚纤维素，为白色或黄白色的粉末或颗粒，无臭、无味，在水中不溶解，10%NaOH溶
10、液中溶解。由于表面积和空隙率很大，具有快速吸水溶胀的性能。羟丙基纤维素可分为低取代羟丙基纤维素(L-HPC)和高取代羟丙基纤维素(H-HPC)。低取代羟丙纤维素（LHPC）主要作片剂崩解剂和粘合剂，用低取代羟丙纤维素（LHPC）作粘合剂、崩解剂的特点是：容易压制成型，适用性较强，特别是不易成型，塑性和脆性大的片子，加入低取代羟丙纤维素（LHPC）就能提高片剂崩解速度，即使片子的硬度达到13kg不碎，崩解也只需十几分钟，提高片子内在质量，并提高疗效；用低取代羟丙纤维素（LHPC）制得的片剂长期保存崩解度不受影响。 以低取代羟丙基纤维素与羧甲基淀粉钠共同起崩解作用，替代交联聚乙烯吡咯烷酮，虽然分散
11、时间较原处方延长，但片面光滑细腻，而且其他各项质量指标都能达到要求14。陈志忠15等人以蔗糖、淀粉为稀释剂,以低取代羟丙基纤维素为崩解剂,碳酸氢钠为碱性添加剂以增加制剂的稳定性,以低粘度的羟丙基纤维素一定比例的乙醇溶液为粘合剂,并添加一定量的表面活性剂吐温-80,来增加主药兰索拉唑的释放量。经过稳定性研究和耐酸力以及释放度检查,各项指标均符合要求。5 多种崩解剂的联用选用交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代经丙基纤维素(L-HPC)和微晶纤维素(MCC)共用作为联合崩解剂。PVPP具有较强的吸水膨胀性, 是优良的崩解剂; L-HPC兼具有粘合和崩解作用, 崩解差的片剂本品可加速其崩解和增加崩
12、解后分散的细度; MCC是优良的填充剂和崩解剂, 此三种崩解剂按本文优化的用量合用, 能显著缩短崩解时间, 达到最佳的崩解效果,研制的分散片处方合理, 工艺可行, 符合分散片的质量要求16。卡马西平（Carbamazepine，CBZ）是临床常用的一线抗癫痫药物，对大发作、局限性发作和混合型癫痫均有效。将CBZ制成口腔速崩片，不仅可提高患者尤其是儿童和老年患者的服药顺应性，而且还可提高其生物利用度，降低不良反应。虽然在文献中较多制剂直接采用MCC和L-HPC 联用即可达到在30s内速崩的目的，但在本试验中，无论如何调节MCC/L-HPC 的比例均达不到在30s内崩解的效果，联合使用MCC/L-
13、HPC/CCNa 则崩解迅速，随即又尝试了MCC/CCNa联用，崩解时间也很快。由于直接采用两相辅料的制备工艺较采用三相辅料联合使用更为简单，因此本试验最终采用两相辅料联合使用17。王方18等选用交联聚维酮、低取代羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠3 种辅料联合使用作为崩解剂，聚维酮K30为黏合剂，阿斯帕坦为矫味剂、微粉硅胶为助流剂、硬脂酸镁为润滑剂、20%乙醇为润湿剂，并采用紫外分光光度法测定其溶出度。结果通过对苯磺酸氨氯地平分散片专属性、线性关系、稳定性、回收率、精密度、溶出度均一性实验的研究，建立了可控制其质量的溶出度测定方法。制剂处方工艺可靠，检测方法简便、准确、适用于医院配制和应用。6 结论
14、综上所述，分散片中的常用崩解剂包括羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素，由于经济、制备工艺、不同崩解剂的优缺点，分散片中也常采用联用崩解剂的形式。参考文献1 E. Anne MacGregor ,Andrew Dowson ,Paul T.G. Davies. Mouth-Dispersible Aspirin in the Treatment of Migraine: A Placebo-Controlled StudyJ Headache,2002,42(4),249-2552 Luis San,Marta Casillas,Antonio Ciudad. Ol
15、anzapine Orally Disintegrating Tablet: A Review of Efficacy and ComplianceJ CNS Neuroscience & Therapeutics,2008,14(3),203-2143 Tadeusz Spychaj,Katarzyna Wilpiszewska,Magdalena Zdanowicz.Medium and high substituted carboxymethyl starch: Synthesis, characterization and applicationJ .Starch/Starke,201
16、3,65(1-2),22-334 宗永斌，万元松，金春等.阿奇霉素分散片崩解剂优选研究J. 医药导报,2012 ,30(1):0072-00745 刘晓艳.头孢呋辛酯片制剂工艺研究J.制剂与技术，2011，8（32）：057-0596 张祖俊，王秋颖.头孢呋辛酯片的制备及溶出因素的考察J.河北化工，2009，32（10）0022-00247 Vasanthakumar S, Vijaya R.Immediate release tablets oftelmisartan using superdisintegrant-formulation, evaluation and stability studiesJ. Chem Pharm Bull, 2008, 56(4): 575-577.
