1、药品不良反应监测药品不良反应监测 基本知识基本知识 王光芳王光芳 药剂科临床药学室药剂科临床药学室 一、基本概念 二、药品不良反应（ADR）的特点 三、ADR分类 四、ADR产生的原因 五、ADR的危害 六、ADR监测的目的和意义 七、ADR监测的方法 一、基本概念一、基本概念 药品不良反应药品不良反应(Adverse Drug Reaction,Adverse Drug Reaction,简称简称ADR):ADR):是指是指合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出现的与用药目的无下出现的与用药目的无关或意外的关或意外的有害反应有害反应。合格药品合格药品:药品质量符合药典或其它药品标准
2、。正常的用法用量正常的用法用量:按药品说明书、国家处方集等应用。定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、定义中限定为质量合格药品，排除了错误用药、超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引超剂量用药引起的反应，这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于起的责任性或刑事性事件，消除报告人的疑虑，便于ADRADR监测工作开展。监测工作开展。药物不良事件药物不良事件 (Adverse Drug Event,Adverse Drug Event,ADE)ADE)：是指是指药物治疗过程中出现的任何不利的医疗事件，它药物治疗过程中出现的任何不利的医疗事件，它不一定与该药有
3、因果关系。不一定与该药有因果关系。包括使用某种药物期间出包括使用某种药物期间出现的病情恶化、并发症，就诊或住院，各种原因的死现的病情恶化、并发症，就诊或住院，各种原因的死亡，各种事故如骨折、车祸等，以及可疑的药品不良亡，各种事故如骨折、车祸等，以及可疑的药品不良反应。反应。为了最大限度的降低人群的用药风险，本着为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可可疑即报疑即报”原则，对有重要意义的原则，对有重要意义的ADEADE也要进行监测，也要进行监测，并进一步明确药品的因果关系。并进一步明确药品的因果关系。药源性疾病药源性疾病（DrugDrug InducedInduced DiseasesDise
4、ases，DIDDID）：是指在预防是指在预防、诊断诊断、治疗或调节生理功能过程中治疗或调节生理功能过程中，与用药有关的人体功能异常或组织损伤引起的临与用药有关的人体功能异常或组织损伤引起的临床症状床症状。它不仅包括正常用法用量情况下所发生的它不仅包括正常用法用量情况下所发生的ADRADR，而且还包括超量而且还包括超量、误用误用、错用及不正常使用药物错用及不正常使用药物引起的疾病引起的疾病。药源性疾病和药品不良反应药源性疾病和药品不良反应，难以划分难以划分。抽象地说抽象地说，前者是后者一定条件下形成的前者是后者一定条件下形成的“终产终产物物”。一般说来一般说来，ADRADR出现较快出现较快，消
5、退也快消退也快。群体不良反应群体不良反应/事件事件：是指在同一地区：是指在同一地区，同同一时间段内一时间段内，使用同一种药品对健康人群或使用同一种药品对健康人群或特定人群进行特定人群进行免疫防治免疫防治，普查普治普查普治，群防群群防群治治过程中出现的多人药品不良反应过程中出现的多人药品不良反应/事件事件。群体不良反应群体不良反应/事件影响较大事件影响较大，一旦一旦发现群发现群体不良反应体不良反应，应立即向所在地的省应立即向所在地的省、自治区自治区、直辖市食品药品监督管理局直辖市食品药品监督管理局、卫生厅卫生厅（局局）以及药品不良反应监测中心报告以及药品不良反应监测中心报告。新的药品不良反应：新
6、的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不是指药品说明书中未载明的不良反应良反应。即说明书是判断某不良反应是否为新的药即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反应的唯一依据品不良反应的唯一依据。药品严重不良反应药品严重不良反应/事件：事件：是指因使用药品引起以下是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：损害情形之一的反应：1 1、引起死亡；引起死亡；2 2、致癌致癌、致畸致畸、致出生缺陷；致出生缺陷；3 3、对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的 伤残；伤残；4 4、对器官功能产生永久损伤；对器官功能产生永久损伤；5 5、导致住院或住院时间延长导致住
7、院或住院时间延长。药品不良反应报告和监测 是指上市药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。其主要内容有：（1）收集药品不良反应并报告；（2）及时向企业、医疗卫生机构和公众反馈药品不良反应信息，防止其重复发生，保障人民群众的用药安全。2001.112010.9国家食品药品监督管理局共发布32期药品不良反应信息通报 二、药品不良反应的特点 1.普遍性：是“药”三分毒，中药也不例外。2.特异性：因药而异、因人而异。3.滞后性：上市前临床试验研究受多种因素限制，如人数、病种、病情、时间等。4.长期性：罕见反应发生率低，需时间长。5.可塑性：坏事可变成好事。老药新用、创制新药。如西地那非（万艾可、伟
8、哥）。6.可控性：通过监管、宣传，减少ADR发生。药品不良反应的发生率：药品不良反应的发生率：十分常见：十分常见：1 1/1010 常见：常见：1 1/1001001 1/1010 偶见：偶见：1 1/100010001 1/100100 罕见：罕见：1 1/10000100001 1/10001000 十分罕见：十分罕见：1 1/1000010000 据据WHOWHO在发展中国家的调查发现，在发展中国家的调查发现，住院病住院病人人ADRADR发生率发生率1010-20%20%，其中，其中5 5发生严重发生严重ADRADR。药源性死亡占住院死亡人数的。药源性死亡占住院死亡人数的3.6%3.6%
9、-25%25%。住院病人住院病人ADRADR发生率发生率:挪威挪威:11.5%:11.5%，法国：，法国：13.0%13.0%，英国：，英国：16.0%16.0%。我国是药品不良反应的重灾区，我国是药品不良反应的重灾区，住院病人住院病人ADRADR发生率发生率1010-30%30%，每年约有，每年约有500500-10001000万住万住院病人发生院病人发生ADRADR，其中严重的，其中严重的ADRADR可达可达25255050万件，约有万件，约有2020万人死于万人死于ADRADR。据统计，据统计，美国每年住院病人发生的严美国每年住院病人发生的严重重ADRADR占占6.7%6.7%，致死，致
10、死ADRADR占占0.32%0.32%；药；药源性死亡高居美国人口死亡的第源性死亡高居美国人口死亡的第4 4-6 6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。部疾病。三、药品不良反应分类（按发病机制）三、药品不良反应分类（按发病机制）A型不良反应：型不良反应：是由于药品的药理作用增强所是由于药品的药理作用增强所 致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，致，其特点是可以预测，与常规的药理作用有关，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反
11、应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均 属属A型不良反应。阿托品可抑制腺体分泌、解除平型不良反应。阿托品可抑制腺体分泌、解除平 滑肌痉挛、加快心率等作用。利用其解痉作用时，滑肌痉挛、加快心率等作用。利用其解痉作用时，口干和心悸就成为副作用。口干和心悸就成为副作用。B型不良反应：型不良反应：是指与药品本身药理作用无关是指与药品本身药理作用无关 的异常反应，与使用剂量无相关性，一般难以预测，的异常反应，与使用剂量无相关性，一般难以预测，发生率较低，但死亡率高，而且时间关系明确。过发生率较低，但死亡率高，而且时间关系明确。过 敏反应、特异质反应属于此
12、类。如青霉素引起的过敏反应、特异质反应属于此类。如青霉素引起的过 敏性休克等。敏性休克等。四、药物不良反应产生的原因四、药物不良反应产生的原因 (一一)药物方面：药物方面：1.正常的药理效应。正常的药理效应。2.杂质。如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于杂质。如青霉噻唑酸。目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查某些有害物质只是限度检查,且项目有限。且项目有限。3.制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，制剂质量。同一药品即使在质量检验合格，由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的由于不同生产企业的制剂工艺、技术条件的差别，带来质量的差异，可能成为导致不良差别，带来质量的差异，可能成为导致不良反应发
13、生的因素。反应发生的因素。4、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防、添加剂。如增溶剂、赋形剂、抗氧剂、防 腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素。(二二)机体方面：机体方面：种族：种族：白种人与有色人种间差异，与遗传因素白种人与有色人种间差异，与遗传因素有关有关(药物代谢酶药物代谢酶)。性别：性别：部分药物反应存在性别差异。部分药物反应存在性别差异。药物皮炎：男药物皮炎：男 女女(3(3 2)2)保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏：男男 女女(1(1 3)3)年龄：年龄：儿童及老年人的生理特征与成年人不同。儿童及老年人的生理特征与成年
14、人不同。新生儿肝肾等系统发育不完善，应用在肝内代新生儿肝肾等系统发育不完善，应用在肝内代谢的药物如氯霉素易引起中毒（灰婴综合征）。谢的药物如氯霉素易引起中毒（灰婴综合征）。而老年人肾功减弱会使药物消除速率减慢，应而老年人肾功减弱会使药物消除速率减慢，应用庆大霉素时可致肾毒性和耳毒性。用庆大霉素时可致肾毒性和耳毒性。个体差异：个体差异：药效学差异药效学差异(催眠药兴奋，咖啡因催眠药兴奋，咖啡因 抑制抑制)药动学差异药动学差异(基因多态性引起的药基因多态性引起的药 物代谢差异物代谢差异)；敏感性；敏感性 病理状态：病理状态：可影响药效学及药动学过程可影响药效学及药动学过程 胃肠道疾病：影响口服药物
15、吸收胃肠道疾病：影响口服药物吸收 心血管疾病：影响药物吸收、分心血管疾病：影响药物吸收、分 布、代谢及排泄。布、代谢及排泄。肝脏损害：肝脏损害：影响药物代谢消除影响药物代谢消除 肾功能损害：影响药物排泄肾功能损害：影响药物排泄 (三三)用药方面用药方面 药物相互作用：为药物不良反应产生的重要药物相互作用：为药物不良反应产生的重要因素，用药种类越多发生率越高。因素，用药种类越多发生率越高。合用合用5 5种药物种药物 4.2%4.2%6 6 1010种种 7.4%7.4%11111515种种 24.2%24.2%16162020种种 40.0%40.0%2121种以上种以上 45.0%45.0%（
16、四）药品上市前临床试验的局限性（四）药品上市前临床试验的局限性 1 1、观察对象样本量有限观察对象样本量有限（期：期：20203030例例，期：期：100100例例，期：期：300300例例，期：期：10001000例例）2 2、观察时间短观察时间短 3 3、病种单一病种单一 4 4、受试对象的局限：多为受试对象的局限：多为18185050岁岁，病种病种 单一单一，全身情况较好全身情况较好，多不并用其他药物多不并用其他药物。一些发生率低于一些发生率低于1 1%的不良反应的不良反应、需要较长时间需要较长时间应用才发现应用才发现，迟发性迟发性ADRADR可能未能被发现可能未能被发现。由于上述原因，即使经过严格由于上述原因，即使经过严格审批的药品，在质量检验合格、正审批的药品，在质量检验合格、正常用法用量情况下，仍有可能在一常用法用量情况下，仍有可能在一部分人身上出现不良反应，甚至是部分人身上出现不良反应，甚至是严重的不良反应。这样的不良反应严重的不良反应。这样的不良反应不能认为是药品审批不严、质量有不能认为是药品审批不严、质量有问题或者医疗事故。所以需要在药问题或者医疗事故。所以需要在药物
