1、药品不良反应监测工作药品不良反应监测工作 现状与展望现状与展望 曹立亚 国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心 2003年年11月月 药品是药品是用于预防、诊断、治疗疾病的特用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品。殊商品。特点：双刃剑特点：双刃剑风险与效益并存，疗风险与效益并存，疗效与不良反应同在，并伴随药品研发和效与不良反应同在，并伴随药品研发和使用全过程。使用全过程。客观必然的规律。人类付出了伤害、伤客观必然的规律。人类付出了伤害、伤残、生命代价后才逐渐认识并建立应对残、生命代价后才逐渐认识并建立应对方法。方法。研发商研发商 风险风险/效效益评估益评估 SFDA上市上市前风险前风险/
2、效效益评估益评估 SFDA批批准决策准决策 护士护士 药师药师 药品风险药品风险 处理者处理者(处方者处方者)病人病人 撤出撤出 市场市场 紧急情紧急情 况处理况处理 风险对抗风险对抗措施措施 药品风险的药品风险的 沟通渠道沟通渠道 药品风险的处药品风险的处理干预理干预 药 品 风药 品 风险 的 知险 的 知情渠道情渠道 辅助性风险管理者辅助性风险管理者 SFDA 医疗保健系统医疗保健系统 企业企业 专业协会专业协会 其他联系机构其他联系机构 药品上市后风险药品上市后风险/效益评估效益评估 SFDASFDA的风险的风险 干预措施干预措施 产品说明书中产品说明书中 加以使用限制加以使用限制 医
3、药产品风险管理的复合体系 药品上市前阶段药品上市前阶段 药品上市后阶段药品上市后阶段 报报告告 药品上市前研究的局限性药品上市前研究的局限性 生物学实验生物学实验 临床试验（临床试验（病例少；研究时间短；试验对象范围病例少；研究时间短；试验对象范围窄；用药条件控制严格；研究目的单一）窄；用药条件控制严格；研究目的单一）药品随经过科学研究和严格审查才被审批药品随经过科学研究和严格审查才被审批上市，但上市后药品依然存在安全风险。上市，但上市后药品依然存在安全风险。药品上市并不表明其绝对安全，也不是药品上市并不表明其绝对安全，也不是安全评价和风险管理的结束，而是要在更广安全评价和风险管理的结束，而是
4、要在更广泛使用的情况下，继续安全评价和风险管理。泛使用的情况下，继续安全评价和风险管理。药品不良反应的影响药品不良反应的影响 WHO：由于：由于ADR而住院而住院5%；住院患者；住院患者 中中ADR发生率发生率10-20%，不发达国家高于发达国家。，不发达国家高于发达国家。美国美国：1998年因年因ADR致死率仍占所有死因的第致死率仍占所有死因的第4-6位。位。英国英国：有：有5000万人口，每年用于救治万人口，每年用于救治ADR受害受害者的费用可达者的费用可达26亿英磅，约合亿英磅，约合$39亿。亿。我国我国 50005000-80008000万残疾人万残疾人，听力残疾约占听力残疾约占1 1
5、/3 3，其中其中6060-8080%与药物有关与药物有关，抗生素是致耳龙的抗生素是致耳龙的主要药物主要药物。研发商研发商 风险风险/效效益评估益评估 SFDA上市上市前风险前风险/效效益评估益评估 SFDA批批准决策准决策 护士护士 药师药师 药品风险药品风险 处理者处理者(处方者处方者)病人病人 撤出撤出 市场市场 紧急情紧急情 况处理况处理 风险对抗风险对抗措施措施 药品风险的药品风险的 沟通渠道沟通渠道 药品风险的处药品风险的处理干预理干预 药 品 风药 品 风险 的 知险 的 知情渠道情渠道 辅助性风险管理者辅助性风险管理者 SFDA 医疗保健系统医疗保健系统 企业企业 专业协会专业
6、协会 其他联系机构其他联系机构 药品上市后风险药品上市后风险/效益评估效益评估 SFDASFDA的风险的风险 干预措施干预措施 产品说明书中产品说明书中 加以使用限制加以使用限制 医药产品风险管理的复合体系医药产品风险管理的复合体系 药品上市前阶段药品上市前阶段 药品上市后阶段药品上市后阶段 报报告告 药品不良反应监测工作的意义药品不良反应监测工作的意义 发现、预警，降低风险有效手段。发现、预警，降低风险有效手段。监测：发现，报告，评价，控制监测：发现，报告，评价，控制 国际药品不良反应监测国际药品不良反应监测 1960反应停事件完善药品监管，加快反应停事件完善药品监管，加快ADR信信息收集系
7、统建立。息收集系统建立。美欧美欧数国率先建立数国率先建立ADR报告制度。报告制度。成立成立WHO药品监测合作计划组织及其他国际药品监测合作计划组织及其他国际监测体系监测体系 控制措施：控制措施：修改说明书；修改说明书；反馈信息；反馈信息；变更注册决定等。变更注册决定等。例：例：美国美国FDA:修改说明书修改说明书：1976-1985上市新药上市新药198种，使用种，使用说明书显著修改说明书显著修改102个（个（51.5%）;1999年出于安全性原因对约年出于安全性原因对约210个化学单体药品的个化学单体药品的使用说明书进行了使用说明书进行了修改。撤撤 销销：1997-2001撤销撤销10种药种
8、药:阿洛司琼阿洛司琼（8个个月）；溴芬酸、格帕沙星、右芬氟拉明、米贝拉地尔月）；溴芬酸、格帕沙星、右芬氟拉明、米贝拉地尔（1年）；曲格列酮、年）；曲格列酮、西立伐他汀西立伐他汀、阿司咪唑、特非那、阿司咪唑、特非那丁等。丁等。撤市案例撤市案例:阿洛司琼阿洛司琼 概况概况:Glaxo公司开发公司开发,治疗肠易激综合征治疗肠易激综合征 2000年年2月月FDA批准上市批准上市;4月在我国申请进口注册月在我国申请进口注册 2000年年11月月,Glaxo公司主动将其撤出市场公司主动将其撤出市场 主要不良反应：严重便秘、缺血性结肠炎主要不良反应：严重便秘、缺血性结肠炎 撤药原因撤药原因：上市后，：上市后
9、，70例严重不良反应报告：例严重不良反应报告：49例缺例缺血性结肠炎；血性结肠炎；21例严重便秘。其中：例严重便秘。其中：3例死亡；例死亡；10例需例需手术治疗；手术治疗；34例住院。例住院。上 市 时 间 总处方数*总ADR数 ADR/1000 处方 横纹肌 溶解*横纹肌溶解发生 率（/100000）阿 托 伐 他汀 1997 5613700 1292 0.23 10 0.178 西 立 伐 他西 立 伐 他汀汀 1997 1530600 453 0.30 5 0.327 氟伐他汀 1994 1279400 353 0.05 0 0 普伐他汀 1990 3551500 590 0.17 1
10、0.028 辛伐他汀 1989 14785400 2743 0.18 31 0.210 撤市案例：撤市案例：西立伐他汀（拜司亭）西立伐他汀（拜司亭）英国英国他汀类药物的处方和不良反应的统计数字他汀类药物的处方和不良反应的统计数字(1996-2000)*:西立伐他汀和阿托伐他汀从西立伐他汀和阿托伐他汀从1997年计算年计算*:横纹肌溶解从药物上市开始计横纹肌溶解从药物上市开始计算算 药物名称药物名称 致死性横纹肌溶解的致死性横纹肌溶解的 发生率发生率/每百万张处方每百万张处方 辛伐他汀辛伐他汀 0.12 西立伐他汀西立伐他汀 3.16 阿托伐他汀阿托伐他汀 0.04 普伐他汀普伐他汀 0.04
11、洛伐他汀洛伐他汀 0.19 氟伐他汀氟伐他汀 0 美国美国AERS数据库与他汀相关的横纹肌溶解的案例情况数据库与他汀相关的横纹肌溶解的案例情况 我国药品不良反应监测我国药品不良反应监测 我国我国ADRADR监测工作相对来说，起步比较晚。监测工作相对来说，起步比较晚。八十年八十年代末九十年代初代末九十年代初，原卫生部药政局和医政司先后在北，原卫生部药政局和医政司先后在北京、上海、广东、解放军等共十四个医院进行药品不京、上海、广东、解放军等共十四个医院进行药品不良反应监测报告工作试点。良反应监测报告工作试点。19891989年成立卫生部药品不年成立卫生部药品不良反应监察中心。良反应监察中心。199
12、81998年年3 3月月我国加入我国加入WHOWHO药品监测合药品监测合作计划，成为其正式成员国之一，并同时开始实施成作计划，成为其正式成员国之一，并同时开始实施成员国的权力和义务。员国的权力和义务。我国药品不良反应监管体系我国药品不良反应监管体系 法规体系建设法规体系建设 法律、法规、规章、技术指南等法律、法规、规章、技术指南等 组织体系建设组织体系建设 行政监管体系行政监管体系 技术监督体系技术监督体系 专业技术体系建设专业技术体系建设 理论、方法、专业队伍等理论、方法、专业队伍等 我国药品不良反应监测国药品不良反应监测 技术组织框架已基本建成技术组织框架已基本建成 20022002年底，
13、我国年底，我国3131个省及解放军都已成立个省及解放军都已成立省级省级ADRADR监测中心监测中心，机构与，机构与人员力量人员力量及工作覆及工作覆盖面有了极大的提高和重要的组织保障；同时，盖面有了极大的提高和重要的组织保障；同时，有有50%50%以上的省还成立了以上的省还成立了ADRADR监测监测专家咨询委员专家咨询委员会会，或成立，或成立ADRADR领导与协调小组领导与协调小组，颁布了本地，颁布了本地区区ADRADR监测管理办法监测管理办法等；省以下的分级等；省以下的分级ADRADR监测监测机构组建的步伐不断加快，已有机构组建的步伐不断加快，已有1414个省建立了个省建立了省以下的省以下的二
14、级二级ADRADR监测技术机构监测技术机构，我国广覆盖，我国广覆盖ADRADR监测工作机制的建立是提高我国药品不良监测工作机制的建立是提高我国药品不良反应监管工作质量与水平的一个重要基础。反应监管工作质量与水平的一个重要基础。成绩成绩 药品不良反应监测信息化建设的 步伐加快 建设国家建设国家ADRADR监测信息网络，使报告系统方便、监测信息网络，使报告系统方便、快捷、准确。快捷、准确。第一期第一期 ：初步建立国家中心初步建立国家中心ADRADR局域网，通过互联网局域网，通过互联网与部分省中心交互信息。与部分省中心交互信息。第二期第二期 ：完善完善ADRADR网络建设，省级中心及基层用户登网络建
15、设，省级中心及基层用户登陆国家中心网站，在线录入或分析评价病例报告；国陆国家中心网站，在线录入或分析评价病例报告；国家中心与省中心网上交互信息。家中心与省中心网上交互信息。第三期第三期 ：完成省中心与辖区的企业、医院网上交互完成省中心与辖区的企业、医院网上交互信息。信息。成绩成绩 全国全国ADRADR病例报告数量成倍增加病例报告数量成倍增加 从从19881988年至年至19971997年，国家年，国家ADRADR监测中心收到监测中心收到ADRADR病例报告总数约病例报告总数约36003600份，随着份，随着ADRADR监测法规的监测法规的出台，宣传、培训与工作力度加大和工作的逐出台，宣传、培训
16、与工作力度加大和工作的逐步展开，步展开，19981998年至年至20022002年国家年国家ADRADR监测中心收监测中心收到到ADRADR病例报告的总数达到病例报告的总数达到3000030000余份，即近余份，即近5 5年的年的ADRADR报告数字是前报告数字是前1010年年ADRADR报告总数的报告总数的8.58.5倍，仅倍，仅20022002年一年国家年一年国家ADRADR中心收到的中心收到的ADRADR病例病例报告数达报告数达1700017000份，是前份，是前1010年报告总和的年报告总和的5 5倍。倍。目前目前已逾已逾4 4万份万份。成绩成绩 88-97 98 99 2000 2001 2002 500 600 0 500 20000 10000 15000 5000 17000 7700 4700 3000 3600 4100 电电子子报报表表 重视评价反馈，服务政府社会 国家国家ADRADR中心将收集到的所有中心将收集到的所有ADRADR病例报告进行病例报告进行了了整理分类整理分类，定期向，定期向WHOWHO和和SFDASFDA报告；组织全报告；组织全国国ADRADR专
