1、药品不良反应的基本知识药品不良反应的基本知识 吉少灵 药剂科（一）药品不良反应的定义：1 药品不良反应的定义：药品不良反应的定义：根据根据WHO的定义，我国将药品不良反的定义，我国将药品不良反应应(Adverse Drug Reaction,ADR)定义定义为药品在正常用法用量情况下出现的与用为药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应药目的无关的或意外的有害反应。包括副。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。继发反应、特异性遗传素质等。药品不良反应基本概念药品不良反应基本概念 副作用副作用（Side ef
2、fect）是指在治疗剂量时出现的与治疗目的无关是指在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的不适反应。的不适反应。毒性作用毒性作用（Toxic effect）由于病人的个体差异，病理状态或合用由于病人的个体差异，病理状态或合用其他药物引起敏感性增加、在治疗量时出现的毒性反应。因服用剂量其他药物引起敏感性增加、在治疗量时出现的毒性反应。因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物的不良反应。过大而发生的毒性作用，不属于药物的不良反应。后遗反应后遗反应（After effect）指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，指停药后血药浓度已降至有效浓度以下，但生物效应仍存在。但生物效应仍存在。变态反应变态反应（Al
3、lergic effect）药物刺激机体而发生的不正常的免疫药物刺激机体而发生的不正常的免疫反应。根据其变态反应发生速度不同，分为速发型（反应。根据其变态反应发生速度不同，分为速发型（、型）型）和迟发型（和迟发型（型）两类。型）两类。继发反应继发反应（Secondary effect）由于药物的治疗作用所引起的不由于药物的治疗作用所引起的不良后果，如二重感染（重复感染，是指长期使用良后果，如二重感染（重复感染，是指长期使用广谱抗生素，可使敏，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘机生长繁殖，产生感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘机生长繁殖，产生新的感染的现象新的感染的现象
4、）菌群失调。菌群失调。特异性遗传素质反应特异性遗传素质反应（Idionsyncratic reaction）指少数病人指少数病人用药后，发生与药物本身药理作用无关的反应。如葡萄糖用药后，发生与药物本身药理作用无关的反应。如葡萄糖-6-磷酸脱磷酸脱氢酶缺乏者服伯氨喹啉发生溶血症。氢酶缺乏者服伯氨喹啉发生溶血症。三致作用三致作用（致癌、致畸和致突变）（致癌、致畸和致突变）（二）、（二）、为什么要开展为什么要开展药品不良反应监测药品不良反应监测 1.据世界卫生组织公布的资料表明，全世界的据世界卫生组织公布的资料表明，全世界的1/3死亡病死亡病历的死因不是疾病本身，而是药品不良反应和药物滥用所历的死因
5、不是疾病本身，而是药品不良反应和药物滥用所致。我国人口众多，使用药品的机会多，发生药物不良反致。我国人口众多，使用药品的机会多，发生药物不良反应的机率也高，由于我国处于初级阶段，人们对药品能带应的机率也高，由于我国处于初级阶段，人们对药品能带来不良反应的概念还不十分清楚，加上客观上医护人员的来不良反应的概念还不十分清楚，加上客观上医护人员的素质和诊治疾病的能力有限，误诊误治、不合理用药甚至素质和诊治疾病的能力有限，误诊误治、不合理用药甚至滥用药品现象相当普遍。滥用药品现象相当普遍。即使发生了即使发生了ADR也不容易引起也不容易引起足够的重视。从一些国家的统计资料看：住院病人中的药足够的重视。从
6、一些国家的统计资料看：住院病人中的药物不良反应发生率为物不良反应发生率为10-20%；有；有5%的住院病人是因药物的住院病人是因药物不良反应入院的。我国尚未做过类似统计，但估计数字不不良反应入院的。我国尚未做过类似统计，但估计数字不会低于国外。国内外曾经发生的令人震惊的重大药害事件，会低于国外。国内外曾经发生的令人震惊的重大药害事件，如如1961年首先在德国发现“反应停引起海豹儿”；年首先在德国发现“反应停引起海豹儿”；1922年在欧洲发现并于年在欧洲发现并于11年后证实“氨基比林引起粒细胞减少年后证实“氨基比林引起粒细胞减少症”；症”；1982年我国流行病学研究发现“四咪唑引起迟发年我国流行
7、病学研究发现“四咪唑引起迟发性脑病”；以及氨基糖甙类抗生素药物致聋、精神药物成性脑病”；以及氨基糖甙类抗生素药物致聋、精神药物成瘾等，引起了发达国家的警觉，瘾等，引起了发达国家的警觉，从六十年代起先后开展了从六十年代起先后开展了药物不良反应监测工作，采取各种手段和措施，避免和减药物不良反应监测工作，采取各种手段和措施，避免和减少药害蔓延。我国在这方面比国外至少落后二十年。少药害蔓延。我国在这方面比国外至少落后二十年。2.2.药品不良反应的危害性药品不良反应的危害性 根据根据WHO和其它国家调查的结果测算，和其它国家调查的结果测算，我国每年我国每年5000万病人住院，其中至少万病人住院，其中至少
8、250万人与万人与ADR有关，有关，50万人属于严重万人属于严重反应，这部分人每年可引起反应，这部分人每年可引起19万多人死万多人死亡。亡。3.3.药品不良反应监测的必要性药品不良反应监测的必要性 1.药品上市前研究的局限性药品上市前研究的局限性（1）病例少。）病例少。期临床试验期临床试验2030例，例，期期 临床试验临床试验100例，例，期临床试验期临床试验300例以上；例以上；（2）研究时间短，观察期相应较短；）研究时间短，观察期相应较短；（3）实验对象年龄范围窄。上市前药品不具备）实验对象年龄范围窄。上市前药品不具备 在特殊患者人群（如老年、儿童患者）中使用的在特殊患者人群（如老年、儿童
9、患者）中使用的经验；经验；（4）目的单纯。观察指标只限于试验所规定的）目的单纯。观察指标只限于试验所规定的内容，未列入试验内容的一般不予评价。内容，未列入试验内容的一般不予评价。所以，新药的有效率、长期效应、不良反所以，新药的有效率、长期效应、不良反应、新的适应症，以及在临床实践中存在的可影应、新的适应症，以及在临床实践中存在的可影响药效的多种因素，在药品上市前均缺少研究。响药效的多种因素，在药品上市前均缺少研究。4 4、医疗费用增加带来经济上重大损失、医疗费用增加带来经济上重大损失 WHO：由于：由于ADR住院患者住院患者1020%，其中死亡，其中死亡5%；不发达国家高于发达国家。不发达国家
10、高于发达国家。美国：有美国：有2.5亿人口。住院患者严重亿人口。住院患者严重ADR6.7%，死，死亡亡0.32%；占死因第；占死因第4位，仅次于心脏疾患、癌症与位，仅次于心脏疾患、癌症与中风。由药源性病症带来的损失高达中风。由药源性病症带来的损失高达$760亿；亿；英国：有英国：有5000万人口，每年用于救治万人口，每年用于救治ADR受害者的受害者的费用可达费用可达26亿英磅，约合亿英磅，约合$39亿。亿。中国：预计中国：预计2025万人死亡；增加医疗费￥万人死亡；增加医疗费￥40亿。亿。（三）药品不良反应报告（三）药品不良反应报告 1.我国药品不良反应报告的原则 可疑即报，报告者不需要待有关
11、药品与不良反应的关系 肯定后才作呈报 2.我国药品不良反应监测的范围 （1）上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告该药品所引起的所有不良反应。（2）上市5年以后的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应。3.药品不良反应报告程序 医院药品不良反应监测小组医院药品不良反应监测小组 医 护 药 师 师 师 省级ADR监测中心 国家ADR监测中心（四）ADR的药理学分型 可分为 A、B、C三型（1）A型 是由药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测的，常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，但死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属
12、A型不良反应。（2）B型 一种与正常药理作用完全无关的异常反应，一般很难一种与正常药理作用完全无关的异常反应，一般很难预测。常规毒理学筛选不能发现。预测。常规毒理学筛选不能发现。发生率低，但死亡发生率低，但死亡率高率高。过敏反应和特异质都属于此类。过敏反应和特异质都属于此类。C型不良反应型不良反应 这类不良反应一般在长期用药后出现，这类不良反应一般在长期用药后出现，潜潜伏期长，没有明确的时间关系伏期长，没有明确的时间关系，难以预测。，难以预测。C型不良反应的发病机理有些与癌症、畸胎型不良反应的发病机理有些与癌症、畸胎的发病机理有关，有些尚在深入探讨中。的发病机理有关，有些尚在深入探讨中。比如致
13、畸、致癌、致突变。比如致畸、致癌、致突变。（五）药品不良反应报告时限 新的、严重的不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告，其他药品不良反应应当在30日内报告。（六）ADR监测工作的背景监测工作的背景 沙利度安沙利度安事件（事件（1961年反应停事件）：沙利度安于年反应停事件）：沙利度安于1956年首先在西德上市。因它能有效地改善妊娠反应，年首先在西德上市。因它能有效地改善妊娠反应，迅速风行于欧洲、亚洲、澳洲、北美（不包括美国）、拉迅速风行于欧洲、亚洲、澳洲、北美（不包括美国）、拉丁美洲等丁美洲等17个国家。个国家。1961年以后，这些国家忽然发现年以后，这些国家忽然发现许多新生儿的
14、上肢、下肢特别短，甚至没有臀部，手和脚许多新生儿的上肢、下肢特别短，甚至没有臀部，手和脚直接连在身体上，有的婴儿还有心脏和消化道畸形，多发直接连在身体上，有的婴儿还有心脏和消化道畸形，多发神经炎等。神经炎等。经过长期流行病学调查研究和动物实验，证明经过长期流行病学调查研究和动物实验，证明“海海 豹肢畸形豹肢畸形”是由于患儿母亲在妊娠服用沙利度安所致。是由于患儿母亲在妊娠服用沙利度安所致。仅当时的西德就有仅当时的西德就有60008000例，日本例，日本1000例。另例。另外多发神经炎外多发神经炎1300例。例。19661969年间，美国波士顿妇科医院的医务人员发现年间，美国波士顿妇科医院的医务人
15、员发现8名青少年妇女患阴道腺癌名青少年妇女患阴道腺癌。通过流行病学调查，发现怀。通过流行病学调查，发现怀孕期间服用过孕期间服用过己烯雌酚己烯雌酚的母亲，所生女儿到青少年时期患的母亲，所生女儿到青少年时期患此癌症的危险性比对照组的女儿大此癌症的危险性比对照组的女儿大130倍，相对危险度倍，相对危险度132。医务人员在此基础上又扩大调查，在其它地方也证。医务人员在此基础上又扩大调查，在其它地方也证明了这种情况。美国明了这种情况。美国FDA此后禁止孕妇使用己烯雌酚，避此后禁止孕妇使用己烯雌酚，避免了类似癌症的重复发生。免了类似癌症的重复发生。2006年亮菌甲素事件，在中山大学附属三院已经年亮菌甲素事
16、件，在中山大学附属三院已经造成造成9人死亡。人死亡。主要有处方中的主要有处方中的“丙二醇丙二醇”被化工原料被化工原料“二甘醇二甘醇”所代替。所代替。2008年刺五加事件年刺五加事件 黑龙江省完达山制药厂黑龙江省完达山制药厂(2008年年1月更名为黑龙江月更名为黑龙江省完达山药业股份有限公司省完达山药业股份有限公司)生产的刺五加注射液生产的刺五加注射液被被卫生部和国家食品药品监督管理局紧急叫停卫生部和国家食品药品监督管理局紧急叫停。原因是云南省红河州第四人民医院原因是云南省红河州第四人民医院6名患者使用名患者使用了上述注射液后出现严重不良反应，其中有了上述注射液后出现严重不良反应，其中有3例例死亡。死亡。经调查，该批药品的样品已被细菌污染。（七）我国（七）我国ADR工作回顾工作回顾 1998年年3月，我国正式加入月，我国正式加入WHO国际药国际药品监测合作计划组织，成为成员国；品监测合作计划组织，成为成员国；1999年卫生部年卫生部“药物不良反应监察中心药物不良反应监察中心”并入国家药品监督管理局药品评价中心，并入国家药品监督管理局药品评价中心，更名为更名为“药品不良反应监测中心药品不良
