1、药品不良反应评价和报告药品不良反应评价和报告 深圳曙光医院 2016年6月25日 主要内容主要内容 药品不良反应的风险药品不良反应的风险几个案例几个案例 1 2 药品不良反应的定义、分型、判断药品不良反应的定义、分型、判断 3 药品不良反应的报告和注意事项药品不良反应的报告和注意事项 3 批准时间批准时间 研发阶段研发阶段 上市后上市后/真实世界中使用真实世界中使用 说明书 药物警戒计划 风险管理 上市后研究 常见的不良事件 其他不良事件的信号 不常见的不良事件 细化特殊不良事件认知 理解药品使用情况 修订：说明书 药物警戒计划 风险管理 上市后研究 这是一个反复递增的过程 药品安全认知生命周
2、期 如何正确认识药品不良反应如何正确认识药品不良反应 药物药物 致病致病 治病治病 药品不良反应是药品的固有属性药品不良反应是药品的固有属性 药物是双刃剑药物是双刃剑 氨基比林事件氨基比林事件 苯甲醇苯甲醇 臀肌挛缩症臀肌挛缩症 药品不良反应的风险药品不良反应的风险 1922年年 20世纪后期世纪后期 沙利度胺事件沙利度胺事件 1957年年 案案 例例 提高临床前研究水平，完善相关资料；提高临床前研究水平，完善相关资料；加强药品上市前的严格审查；加强药品上市前的严格审查；加强药品不良反应监测加强药品不良反应监测和上市后再评价。和上市后再评价。国内外药品不良反应危害事件国内外药品不良反应危害事件
3、 启示启示 主要内容主要内容 药品不良反应的风险药品不良反应的风险几个案例几个案例 1 2 药品不良反应的定义、分型、判断药品不良反应的定义、分型、判断 3 药品不良反应的报告和注意事项药品不良反应的报告和注意事项 药品不良反应（药品不良反应（ADRADR）指指合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出现的下出现的与用药目的无关与用药目的无关的的有害反应有害反应。（。（说明书范围外使用药品，其中包括药物过量、超适应症用药、误用、滥用和用药错误，职业暴露）新的药品不良反应新的药品不良反应 指药品说明书中指药品说明书中未载明未载明的不良反应。说明书中已有描的不良反应。说明书中已有描述，但不良
4、反应发生的性质、程度、后果或者频率与说述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理处理 。药品不良反应的定义药品不良反应的定义 可疑的、非预期的严重不良反应（可疑的、非预期的严重不良反应（SUSAR Suspected Unexpected SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction)Serious Adverse Reaction)指致死或危及生命的可疑且非预期的严重不良反应。指致死或危及生命的可疑且非预期的严重不良反应。何谓“非
5、预期”何谓“非预期”：指不良事件的性质、严重程度或频率超出现有的临床：指不良事件的性质、严重程度或频率超出现有的临床试验资料信息：试验资料信息：1 1、未上市药物的研究者手册、药品说明书、试验方案、未上市药物的研究者手册、药品说明书、试验方案、IBIB、知情同、知情同意书中所提及的已知的或可预计的风险意书中所提及的已知的或可预计的风险 2 2、已上市的药品说明书等信息、已上市的药品说明书等信息 3 3、与所研究的疾病自然病程，受试者发生不良事件的转归等、与所研究的疾病自然病程，受试者发生不良事件的转归等 药品不良反应的定义药品不良反应的定义 药品不良事件（药品不良事件（ADEADE）指药物治疗
6、过程中出现的指药物治疗过程中出现的不良临床事件不良临床事件，它不一定，它不一定与该药有因果关系。与该药有因果关系。药品群体不良事件药品群体不良事件 指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。药品不良事件的定义药品不良事件的定义 区分药品不良反应与药品不良事件区分药品不良反应与药品不良事件 药品不良反应（药品不良反应（ADR）药品质量问题药品质量问题 用药失误、药品滥用及用药失误、药品
7、滥用及 药物相互作用药物相互作用 药品标准缺陷药品标准缺陷 假药假药 劣药劣药 误用、差错等误用、差错等 药品不良反应药品不良反应 质量问题质量问题 不良事件不良事件 药物不良事件药物不良事件 药品不良事件包括：药品不良事件包括：药品不良反应药品不良反应 质量问题质量问题 超量误用超量误用 医疗事故医疗事故 药物滥用药物滥用 不等于不等于 区分药品不良反应与药品不良事件区分药品不良反应与药品不良事件 严重药品不良反应严重药品不良反应 导致死亡；导致死亡；危及生命；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；致癌、致畸、致出生缺陷；导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；导致显著的或者永久的人体伤
8、残或者器官功能的损伤；导致住院或者住院时间延长；导致住院或者住院时间延长；导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。列情况的。药品药品不良不良反应反应表现表现 副作用副作用 撤药反应撤药反应 首剂效应首剂效应 致突变作用致突变作用 致畸作用致畸作用 致癌作用致癌作用 药物依赖性药物依赖性 特异质反应特异质反应 继发反应继发反应 变态反应变态反应 后遗效应后遗效应 毒性作用毒性作用 A A型型 (量变型异常量变型异常)：由药理作用增强所致。特点：可预测，由药理作用增强所致。特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后
9、症状很快减常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状很快减轻或消失。轻或消失。B B型：型：(质变型异常质变型异常)：由正常药理完全无关的异常反应，难预由正常药理完全无关的异常反应，难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高，如过敏测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高，如过敏反应、特异质反应等。反应、特异质反应等。C C型：型：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，一般在长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难预测。影响因素复杂。难预测。影响因素复杂。药品不良反应分型药品不良反应分型 男性患者，男性患者，62岁，诊断：慢性淋巴细胞白血病，化疗岁，
10、诊断：慢性淋巴细胞白血病，化疗3个月后，因发热、疲劳、个月后，因发热、疲劳、呼吸困难入院；同时因癫痫而长期服用丙戊酸呼吸困难入院；同时因癫痫而长期服用丙戊酸1 500 mg/d；入院后检查双侧肺部有感；入院后检查双侧肺部有感染，还发现酵母菌，遂给予罗氏芬、克拉霉素、伏立康唑和可待因染，还发现酵母菌，遂给予罗氏芬、克拉霉素、伏立康唑和可待因25 mg tid，4天后天后患者病情迅速恶化，意识丧失，呼吸抑制。末次服用可待因是昏迷前患者病情迅速恶化，意识丧失，呼吸抑制。末次服用可待因是昏迷前12 h。经分析：经分析：丙戊酸血浓度为丙戊酸血浓度为62.4 mg/L（正常范围（正常范围50.4101 m
11、g/L）；可待因血浓度为）；可待因血浓度为114g/L（正常范围（正常范围1375g/L）；）；吗啡吗啡80 g/L （预期范围（预期范围14 g/L）；）；吗啡吗啡-3-葡醛酸酯葡醛酸酯580g/L（期范围（期范围870 g/L）；）；吗啡吗啡-6-葡醛酸酯葡醛酸酯136g/L（预期范围（预期范围113 g/L）；）；诊断为诊断为吗啡中毒吗啡中毒，先给予纳络酮，先给予纳络酮0.4mg bid iv，然后，然后0.4 mg/6h，1次；次；2天后恢复天后恢复正常正常。从案例分析谈临床意义从案例分析谈临床意义 案案 例例 1 1 从案例分析谈临床意义从案例分析谈临床意义 案案 例例 2 2 19
12、661969年间，美国波士顿市妇科医院的大夫们在较短的时间里先后发现有年间，美国波士顿市妇科医院的大夫们在较短的时间里先后发现有8名十多岁的少女患阴道癌，比同年龄组本世纪以来报道的总数还多。经过深入的调名十多岁的少女患阴道癌，比同年龄组本世纪以来报道的总数还多。经过深入的调查，证明这些病例的发生与患者母亲妊娠期间服用己烯雌酚保胎有因果关系。服药查，证明这些病例的发生与患者母亲妊娠期间服用己烯雌酚保胎有因果关系。服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服药的大妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服药的大132倍。其他医院也陆续有报道，至倍。其他医院也陆续有报道，至1972年，各地共收到年，各地共收到91
13、名名825岁的阴道癌患者，其中岁的阴道癌患者，其中49例的母亲在妊娠期间服用例的母亲在妊娠期间服用过己烯雌酚过己烯雌酚。潜伏期较长潜伏期较长 无明确时间关系无明确时间关系 难预测！难预测！关联性评价关联性评价药品不良反应判断药品不良反应判断 ADR分析，主要遵循以下五条原则分析，主要遵循以下五条原则 用药与不良反应用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系？事件的出现有无合理的时间关系？除了先因后果这个先决条件外，原因与结果的间隔时间除了先因后果这个先决条件外，原因与结果的间隔时间也应符合已知的规律。也应符合已知的规律。反应是否符合该药已知的不良反应类型？反应是否符合该药已知的不良反应类型？
14、停药或减量后，反应是否消失或减轻？停药或减量后，反应是否消失或减轻？再次使用可疑药品是否再次出现同样反应再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件？事件？反应反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？他治疗的影响来解释？肯定肯定 很可能很可能 可能可能 可能无关可能无关 与用药有合理的时间顺序与用药有合理的时间顺序 +该药已知的反应类型该药已知的反应类型 +停药或减量，反应消失或减轻停药或减量，反应消失或减轻 +？再次给药，反应再次出现再次给药，反应再次出现 +？是否可用疾病、合用药等解释是否可用疾病、合用药等解释？注：表
15、示肯定；注：表示肯定；表示否定；表示否定；表示难以肯定或否定；？表示不明表示难以肯定或否定；？表示不明 待评价待评价：需要补充材料才能评价：需要补充材料才能评价 无法评价无法评价：评价的必须资料无法获得：评价的必须资料无法获得 19 关联性评价关联性评价药品不良反应判断药品不良反应判断 肯定：肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转或迅速减轻或好转（根据机体免疫状态某些根据机体免疫状态某些ADRADR反应可出现在停药数天以后反应可出现在停药数天以后）；再次使用；再次使用，反反应再现应再现，并可能明显加重并可能明显加重（即激
16、发试验阳性即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它混杂因素影响排除原患疾病等其它混杂因素影响。很可能：很可能：无重复用药史无重复用药史，余同余同“肯定肯定”，或虽然有合并用药或虽然有合并用药，但基本可排除合但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性并用药导致反应发生的可能性。可能：可能：用药与反应发生时间关系密切用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发同时有文献资料佐证；但引发ADRADR的药品的药品不止一种不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外或原患疾病病情进展因素不能除外。可能无关：可能无关：ADRADR与用药时间相关性不密切与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药反应表现与已知该药ADRADR不相吻合不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。待评价：待评价：报表内容填写不齐全报表内容填写不齐全，等待补充后再评价等待补充后再评价，或因果关系难以定论或因果关系难以定论，缺缺乏文献资料佐证乏文献资料佐证。无法评价：无法评价：报表缺项太多报表缺项太多,因果关系难以定论因果关系难以定论，
