1、药用辅料变更研究技术指南(IPEC中国征求意见稿)备注：本指南主要是基于IPEC联盟“The IPEC Significant Change Guide for Pharmaceutical Excipients (Third Revision 2014)”的基础上进行的修订。目录一、概述.3二、变更分类与变更类型.4三、技术类变更对药用辅料产品影响的评估要求.51. 药用辅料登记人在开展变更研究时需考虑的方面.52.具体涉及的基本研究工作.63.变更的综合评估和风险评估.6四、技术类变更具体情况及需要开展的相关研究内容.71.生产场地变更.72.配方和原料的变更.83.生产工艺和过程控制的变
2、更.84.生产设备的变更95.质量标准的变更.96.贮藏条件、复验期/有效期等的变更97.内包装或阻隔性包装的变更.98.其他技术类变更.10五、参考文献10六、附表1：药用辅料技术类变更类型与变更研究.11一、 概述本指南中的药用辅料变更是指已上市药用辅料产品在生产过程中涉及原料来源、生产工艺、质量标准等方面发生的变更。变更研究是针对拟进行的变更所开展的研究评估工作。本指南主要用于指导药用辅料登记人在生产过程中发生的各类变更基于风险评估的原则开展相应的研究，并对研究结果予以评估。基于药用辅料来源的广泛性、产品的多样性、变更的复杂性，本指南可能没有办法全部包括药用辅料的所有变更类型，药用辅料登
3、记人可参考本指南的一些内容基于风险评估的原则对有关变更进行研究评估。另一方面，药用辅料产品的多样性也意味着本指南的一些内容可能不一定适用于药用辅料的某些生产过程、也不一定适用于某些药用辅料产品，应用本指南时应注意其适用性。药用辅料的变更也可能不是独立发生的。如生产工艺的变更可能伴随质量标准的变更。药用辅料登记人在进行变更研究时需要综合考虑。药用辅料登记人应建立适宜的变更管理程序，每个变更均应按照变更管理程序的要求进行操作和记录，确保每个变更均具有可控性和可追溯性。药用辅料登记人对涉及可能影响制剂产品质量等的变更，在实施前应主动告知使用其产品的药品上市许可持有人。变更的内容如涉及登记资料内容的变
4、化应按监管部门的相关要求对登记信息进行更新。本指南所进行的研究不能替代药品上市许可持有人研究评估药用辅料变更对药品质量的影响。同一药用辅料不同的变更项目对药品的质量影响是不同的，相同的药用辅料变更对不同药品的质量影响也不一定相同，所以药用辅料登记人的变更研究只是基础研究工作，为药品上市许可持有人开展药用辅料变更对药品可能产生的影响评估提供参考。药品上市许可持有人应根据药用辅料在药品中的功能作用及制剂本身特点和要求并结合药用辅料登记人提供的变更研究结果，研究评估药用辅料变更对药品质量是否产生影响。二、 变更分类与变更类型 药用辅料变更分为非技术类变更和技术类变更。 非技术类变更，主要为药用辅料登
5、记人信息类的变更。常见的非技术类变更包括但不限于： 1. 变更药用辅料名称（药用辅料名称应已进行过确认。如适用，还需按照国家药品监管部门要求进行了本药用辅料的核名）；2. 变更药用辅料登记人信息（如企业名称、注册地址名称和生产地址名称等）； 3. 变更研究资料保存地址； 4. 变更进口药用辅料境内申报代理机构； 5. 包装规格的改变（不涉及内包装材料、阻隔性包装材料等不影响产品质量的改变）；技术类变更，主要为药用辅料生产场地、处方工艺、质量标准等方面的变更。常见的技术类变更有： 1. 变更生产场地。如药用辅料登记人生产地点改变；企业内部不同生产场地改变；2. 变更配方及原料。如配方改变、原料来
6、源（动植物来源等）、原料生产商改变；用量比例（超过原工艺控制要求范围）改变；3. 变更生产工艺和过程控制。如生产流程改变；关键加工步骤的工艺参数改变；灭菌工艺和参数改变（如无菌辅料等）；生产过程中使用的化学试剂等物料改变； 4. 变更生产设备。如增加产能而对设备进行优化；设备陈旧进行更新等； 5. 变更质量标准。包括物理、化学、微生物指标限度及其分析方法；6. 变更贮藏条件、复验期/有效期等。 如更改贮藏条件、延长或缩短复验期/有效期等；7. 内包装或阻隔性包装的变更。如内包装、阻隔性包装材料种类、材料组成改变； 8. 有可能对药用辅料质量及其预期应用产生影响的其他技术类变更；三、 技术类变更
7、对药用辅料产品影响的评估要求 药用辅料登记人应基于药用辅料的原料、生产工艺、产品质量等相关信息，以及药用辅料在制剂中预期的作用和功能特性，对变更应进行充分的评估和确认。1. 药用辅料登记人在开展变更研究工作时，需考虑以下三个方面： （一） 变更内容及变更理由；（二） 对药用辅料质量可能产生的影响，包括： 辅料物理性质的改变 辅料化学性质的改变 辅料微生物属性的改变 辅料成分的改变 辅料稳定性的改变 通常情况下，应对变更前后的特定批次数量的药用辅料产品进行以上方面的检测和评估，以确定相对于历史常规范围是否发生了变更，并评估这些变更的可能影响。应合理论证选择进行评估的批次。当无法提前生产用于评估的
8、合理数量的变更后批次时，可对变更实施后所生产的批次进行并行评估，并与变更前生产的批次的历史数据进行比较。用于比较目的的样品必须适用于评估变更的影响。样品类型可包括留样样品或已在适当条件下储存的其他样品。 对辅料物理性质的评价至少应包括但不限于所有适用的质量标准和定义辅料物理性质的其它相关参数。物理性质应根据辅料的物理形态进行考虑。 对化学性质的评价至少应包括但不限于所有适用的质量标准和定义辅料化学性质的其它相关参数。 对微生物属性的评估应基于变更的具体情况，通过风险评估结合辅料的生产过程及产品本身进行确定。 对成分组成的评估应包含辅料产品中可能存在的伴随成分、残留溶剂，高分子聚合物的单体残留等
9、。 应评估变更影响辅料产品稳定性的可能性。在影响确定的情况下，应启动稳定性研究。（三） 对药用辅料预期性能、功能的改变 药用辅料性能、功能通常可由药用辅料特性（物理、化学和组成特性）决定，但是用于评估药用辅料性能或功能的其它潜在变更的客观标准也可能是需要的。然而，此类研究的程度会基于辅料本身及其在制剂中的应用而发生变化，药用辅料登记人可能不知道辅料在制剂中的所有应用。因此，药用辅料登记人应基于实际情况考虑并进行适当的评估。2. 具体涉及的基本研究工作通常有（但不限于）：1) 描述变更的具体内容和变更理由；2) 产品质量标准项目的研究；3) 影响产品物理、化学、微生物属性的非质量标准项目的研究；
10、4) 产品成分组成的研究；5) 生产工艺和过程控制验证/确认；6) 产品稳定性的研究7) 产品预期性能、功能的研究8) 其它特殊要求的研究项目3. 变更的综合评估和风险评估 上述所列研究项目是药用辅料发生变更后，结合具体药用辅料风险程度和变更内容，开展的基本研究项目列表，具体研究可以是其中一项或几项。药用辅料登记人对研究结果进行初步评估，可根据综合评估情况决定是否需要调整研究项目，进行再次评估。对一些药用辅料变更研究的具体内容和评估无法明确时，可基于以下描述的风险评估原则进行进一步评估。评估原则包括：1) 变更的复杂性（包括可能的累积效应、产生的关联变更）2) 历史常规情况的认知水平3) 充分
11、评估变更对以下方面影响的可能：a. 辅料特性（即物理属性、化学属性、微生物属性及成分组成等）b. 在拟定用途中辅料的性能c. 变更前后批次比较其成分组成的等同性。变更之前生产批次的微量成分，包括残留溶剂和元素杂质等保持在历史正常范围内。4) 通过试验批次和/或模型产品评估变更的能力5) 对客户应用和产品使用的认识水平6) 预测客户应用的潜在影响7) 任何存在的质量或技术协议的内容和要求8) 在原料变更的情况下，对原料生产商的认识、了解、可信性和可靠性水平、以及原料供应链中存在的关系四、 技术类变更具体情况及需开展的相关研究内容 对药用辅料技术类变更，重点需要研究变更对产品质量的影响，具体评估要
12、求参见第三章节。以下基于不同变更类型需要考虑的研究内容。1. 生产场地变更： 对生产场地的变更（包括内包装工序），应对变更场地后的产品与原场地产品进行评估比较，确认其对产品质量的影响。同时应对变更后的生产场地进行必要的验证或确认，以确保其满足生产要求。如果场地变更的同时包含了对生产工艺的变更，应对变更后的生产工艺进行验证或确认。 对涉及质量控制实验室的场所变更，应对检测方法的转移进行评估或确认。如果场地变更的同时包括检测方法的变更，应对变更后的检测方法进行验证（采用药典方法除外），同时对方法变更前后的检测结果进行比较和评估，确定其对当前质量标准的影响。2. 配方和原料的变更 配方和原料的变更包
13、括配方改变、原料来源（动植物等）、原料产地、原料生产商等的变更。通常情况下，对涉及原料比例、种类、关键原料生产商的变更，对变更前后的产品进行评估比较，确认其对产品质量的影响。如果同时涉及工艺过程及参数的变化，应进行必要的验证或确认。对仅涉及原料生产商的变化，如有证据表明其原料质量的等同性（包括制备过程），可对变更前后的产品按产品质量标准进行检测，对检测结果进行比较，确认变更对产品质量的影响。 如变更同时涉及原料来源的变化，如动物物种的变更或从植物变成动物来源的变更，可能引起辅料的病毒安全性和微生物学安全性的变更；原料来源从动物源切换至植物源的原料，或者从一种植物切换至另一种植物，会导致辅料中可
14、能存在植物过敏材料等，因此应对变更后产品的安全性等进行必要的评估。 如变更涉及原料产地的变化，对动物来源，应考虑其可能存在牛海绵状脑病(BSE)或传染性海绵状脑病（TSE）情况的风险；对植物来源，应考虑其可能存在转基因（GMO）情况的风险，对变更后产品的安全性进行必要的评估；对矿物来源，应考虑地质来源的变更可能改变辅料的组成，含有相同矿物的地质组成在物理特性和化学组成等方面仍可能有不同，可能影响辅料的物理或化学性质、成分组成或辅料性能/功能。3. 生产工艺和过程控制的变更 生产工艺和过程控制的变更包括合成途径或温度、压力、流速等参数、所使用试剂、溶剂、催化剂、操作步骤顺序等的变更。如果生产工艺及过程控制的变更在原先设定的预期范围（即验证范围和/或设计空间）内，可对变更前后的产品根据产品质量标准进行检测，对检测结果进行比较，确认变更对产品质量的影响。如果超出预期范围，应对变更前后的产品进行详细评估，确认其对辅料产品质量的影响。同时应对发生改变的生产工艺和过程控制进行必要的验证或确认。4. 生产设备的变更 如果是为了增加产能而对现有设备进行优化
