1、横纹肌溶解综合征的诊治进展横纹肌溶解综合征的诊治进展 四川大学华西医院肾内科四川大学华西医院肾内科 黄颂敏黄颂敏 定义定义 横纹肌溶解综合征（横纹肌溶解综合征（Rhabdomyolysis,RMRhabdomyolysis,RM）是指一系列影响横纹肌细胞膜、膜通道及能量供是指一系列影响横纹肌细胞膜、膜通道及能量供应的疾病（遗传、获得）导致横纹肌损伤，细胞应的疾病（遗传、获得）导致横纹肌损伤，细胞膜完整性改变，细胞内容物漏出：肌红蛋白膜完整性改变，细胞内容物漏出：肌红蛋白（myoglobin,Mbmyoglobin,Mb）肌酸磷酸激酶（）肌酸磷酸激酶（CPKCPK）等，离子）等，离子及小分子毒物
2、。常常伴有威肋生命的代谢紊乱和及小分子毒物。常常伴有威肋生命的代谢紊乱和急性肾衰竭（急性肾衰竭（ARFARF）。）。流行病学流行病学 ARFARF的四种类型：的四种类型：轻度可逆轻度可逆 性性ARF53.3%ARF53.3%多系统衰竭多系统衰竭 相关相关ARF2%ARF2%严重孤立性严重孤立性ARF13.3%ARF13.3%横纹肌溶解横纹肌溶解 ARF13.3%ARF13.3%ARFARF RMRM RMRM 1010-15%15%酒精药物酒精药物80%80%其他其他1313-18%18%感染感染2 2-7.1%7.1%他汀类降脂他汀类降脂药药0.08%0.08%Timothy S,J Am
3、Soc Nephrol.1998:10,382-86 Richard AZ,Kid Int 1996:69,314-26 RMRM与与ARFARF 20%RM20%RM发展为发展为ARFARF 病因病因 Acquired causes of rhabdomyolysis Acquired causes of rhabdomyolysis 获得性病因获得性病因 Exertion劳力：劳力：Exercise(运动运动).Status epilepticus(癫痫状态）癫痫状态）delirium（谵妄）（谵妄）Status asthmaticus（哮喘状态）（哮喘状态）Keyboard operat
4、ion（键盘操作）（键盘操作）Crush挤压：挤压：External weight（外部重力）（外部重力）Prolonged immoblility(Coma.Parkinsons)长期不长期不 活动（昏迷，帕金森病）活动（昏迷，帕金森病）Ischemia缺血：缺血：Arterial occlusion(动脉阻塞）动脉阻塞）Compartment syndrome（腔隙综合征）（腔隙综合征）DIC Metabolic代谢：代谢：Hypokalemia（低钾）（低钾）diabetic ketoacidosis（DM酮酸中毒），高渗，高酮酸中毒），高渗，高/低钠低钠 Extremes of bod
5、y temperature 极端体温：极端体温：Fever（发热）（发热）burns烧伤烧伤 hypothermia(exposure hypothyroidism）低热，暴露，）低热，暴露，甲状腺功能低下甲状腺功能低下 Jason D,Muscle and Nerve 2002,(3)332-47 Acquired causes of rhabdomyolysis Acquired causes of rhabdomyolysis 获得性病因获得性病因 Drugs and toxins 药物和毒素：药物和毒素：Metabloic(代谢性）；乙醇，鸦片，细胞毒药等。代谢性）；乙醇，鸦片，细胞毒
6、药等。Hypokalemia(低钾）：两性霉素，噻嗪类利尿剂等低钾）：两性霉素，噻嗪类利尿剂等 Ischemia（缺血）：可卡因，血管加压素等。（缺血）：可卡因，血管加压素等。Autoimmune(自身免疫）：环孢素，氨苄青霉素等自身免疫）：环孢素，氨苄青霉素等 Membrane effect（膜影响）：秋水仙硷，汽油，除草剂，蛇，蜘蛛，大胡峰等（膜影响）：秋水仙硷，汽油，除草剂，蛇，蜘蛛，大胡峰等 Agitation(烦躁烦躁)：毒芹，锂，氯化汞，马钱子等：毒芹，锂，氯化汞，马钱子等 Neuroleptic malignant syndrome(神经安定恶性综合征）异丙嗪等神经安定恶性综合征
7、）异丙嗪等 Infections感染：感染：Viral(病毒）病毒）:腺病毒，巨细胞病毒，腺病毒，巨细胞病毒，EB，HIV等等 Bacterial（细菌）：芽胞杆菌，大肠埃希氏杆菌，葡萄球菌等（细菌）：芽胞杆菌，大肠埃希氏杆菌，葡萄球菌等 Others（其他）：曲霉属，念珠菌属，毛线虫（其他）：曲霉属，念珠菌属，毛线虫 Jason D,Muscle and Nerve 2002,(3)332-47 Inherited causes of rhabdomyolysis Inherited causes of rhabdomyolysis 遗传性病因遗传性病因 Glycolytic/glycoge
8、nolytic 糖分解糖分解/糖原分解：肌磷酸化酶（糖原分解：肌磷酸化酶（McArdles病）缺乏病）缺乏 Fatty aoid oxidation 脂肪酸氧化：肉毒碱软酰基转移酶脂肪酸氧化：肉毒碱软酰基转移酶II缺乏缺乏 Krebs循环：顺乌头酸酶和脂酰脱氨酸缺乏循环：顺乌头酸酶和脂酰脱氨酸缺乏 Pentose phosphate pathway戊糖磷酸途径：戊糖磷酸途径：G-6PDH缺乏缺乏 Purine nucleotide cycle 嘌呤核苷酸循环，肌腺苷酸脱氢酶缺乏嘌呤核苷酸循环，肌腺苷酸脱氢酶缺乏 Mitochondrial respiratory chain线粒体呼吸链：琥珀酸
9、脱氢酶（复合体线粒体呼吸链：琥珀酸脱氢酶（复合体II，复合体，复合体III缺乏，线粒体缺乏，线粒体tRNA点突变，点突变，DNA缺失，核基因失调缺失，核基因失调 Malignant hyperthermia(MH)susceptibility恶性高热易感性：家族性恶性高热易感性：家族性MH（RyR1 CACNA1S突变）等突变）等 Other其他：肌质钙其他：肌质钙-ATP酶缺乏（酶缺乏（Brodys肌病）肌病），家族复发性肌红蛋白尿等，家族复发性肌红蛋白尿等 Jason D,Muscle and Nerve 2002,(3)332-47 病理生理机制病理生理机制 以上任一病因影响肌膜完整性导
10、致双向渗漏以上任一病因影响肌膜完整性导致双向渗漏 K K+P P3 3-嘌呤嘌呤 肌红蛋白肌红蛋白 细胞膜细胞膜 Ca+Na+H2O 1 1、缺血损伤和、缺血损伤和ATPATP耗竭耗竭 亚铁血红蛋白亚铁血红蛋白 消消 耗耗 NONO储备储备 活化活化 iNOSiNOS 抑制抑制 eNOSeNOS 激活激活 ETET 血管收缩血管收缩 缺血缺血 低灌注低灌注 ATPATP耗竭耗竭 ATP前体腺嘌呤，前体腺嘌呤，次黄嘌呤漏出胞膜次黄嘌呤漏出胞膜 2 2、肌浆钙调节受损、肌浆钙调节受损 ATPATP耗竭耗竭 损害能量代谢损害能量代谢 膜离子泵功能膜离子泵功能 Ca+Ca+增多增多 神经蛋白酶神经蛋白
11、酶 磷酸脂酶激活磷酸脂酶激活 细胞内细胞内 肌纤维肌纤维 细胞骨架细胞骨架 膜蛋白膜蛋白 溶酶体消化溶酶体消化 破破坏坏 横横纹纹肌肌溶溶解解 3 3、低钾和组织氧化应激、低钾和组织氧化应激 低低 钾钾 小动脉扩张衰竭小动脉扩张衰竭 心血管异常心血管异常 热逸散热逸散 肌肉血流损害肌肉血流损害 肌红蛋肌红蛋白聚集白聚集 FeFe2+2+释放释放入小管入小管 催化线粒体催化线粒体 电子转运系统电子转运系统 脂质过氧化脂质过氧化 产生自由离子产生自由离子 H H2 2O O2 2和转化和转化 形成超氧化物形成超氧化物 4 4、肌红蛋白对肾脏的直接损害、肌红蛋白对肾脏的直接损害 TammTamm-H
12、orsefalHorsefal蛋白蛋白 肌红蛋白肌红蛋白 形成形成 管型管型 形成复合体形成复合体 亚铁血红蛋白亚铁血红蛋白 阻塞并接触阻塞并接触小管上皮小管上皮 肾脏直接毒性肾脏直接毒性 酸化酸化 +分解分解 Zaid A,Seminars in Nephrology,1998,18(5)558-65 病理病理 1 1、肌活检：、肌活检：50%50%的的RMRM无肌肉损伤症状，故肌活检非必要手段无肌肉损伤症状，故肌活检非必要手段 （非创伤性）；（非创伤性）；横纹肌纤维消失，间质炎细胞浸润。横纹肌纤维消失，间质炎细胞浸润。2 2、肾活检：、肾活检：远端肾单位肌红蛋白管型阻塞；远端肾单位肌红蛋白
13、管型阻塞；近端小管上皮细胞从近端小管上皮细胞从GBMGBM脱离（脱离（ATNATN）；）；单克隆抗肌红蛋白抗体单克隆抗肌红蛋白抗体En VisionEn Vision阳性。阳性。HEHE染色：肌纤维坏死。染色：肌纤维坏死。肾小管坏死，小管上皮细胞脱落肾小管坏死，小管上皮细胞脱落 诊断诊断 1 1、临床及实验室特征、临床及实验室特征 肌肉肿胀、肌无力；肌肉肿胀、肌无力；肌红蛋白尿肌红蛋白尿黑茶色小便；黑茶色小便；CPKCPK转氨酶转氨酶醛缩酶醛缩酶LDH LDH Scr Scr、BUN BUN、UA UA、K K+、CaCa+、P P3 3-、HCOHCO3 3-PltPlt、DICDIC 创伤
14、性创伤性RMRM休克、代谢紊乱、心脏受损休克、代谢紊乱、心脏受损 Fig1 Urine output,and serum concentrations of calcium and urea in our patient.Fig2 Serum myoglogbinlower limit of rangeand creatinine kinase(CK)(log scale)concentrations in our patient.R.Kumar,British of Anaesthesia 1999,83(3)496-8 2 2、实验室检测方法及评估、实验室检测方法及评估 肌红蛋白：肌红蛋白
15、：阾联苯甲胺法，肌红蛋白正常排泄阾联苯甲胺法，肌红蛋白正常排泄 5g/ml250g/ml250g/ml。敏感性不高，阴性不能排除。敏感性不高，阴性不能排除RMRM，阳性有诊断价值。阳性有诊断价值。CPKCPK：正确反应肌肉受损情况，较正确反应肌肉受损情况，较MbMb敏感性高。敏感性高。CPKCPK正常峰值正常峰值5 5倍（倍（10001000u u/L/L）有诊断价值。）有诊断价值。酰基肉毒碱：酰基肉毒碱：连续光谱法分析：用于对无确切病因的连续光谱法分析：用于对无确切病因的 RMRM或肌红蛋白尿患者，筛选是否属脂或肌红蛋白尿患者，筛选是否属脂 肪酸氧化缺陷的疾病。肪酸氧化缺陷的疾病。尿二羧基酸
16、排泄：尿二羧基酸排泄：确定是该相应酶缺陷造成的代谢性确定是该相应酶缺陷造成的代谢性 肌病致肌病致RMRM；分子点突变分析：分子点突变分析：诊断中链酰基辅酶诊断中链酰基辅酶A A脱氢酶（脱氢酶（MCADMCAD）缺乏所致缺乏所致RMRM；长链甘油三酯负荷试验（或禁食试验）：长链甘油三酯负荷试验（或禁食试验）：了解酮体衰了解酮体衰 竭，筛查脂竭，筛查脂 肪酸代谢障肪酸代谢障 碍性肌病；碍性肌病；TeTe9999-Pyrophoshate ScintigraphyPyrophoshate Scintigraphy：评估横纹肌溶解程度评估横纹肌溶解程度 横纹肌溶解横纹肌溶解 RHABDOMYOLYSIS 诊断的思维程序诊断的思维程序 确诊确诊 Precipitant identified 单次发生单次发生 isolated 家族史家族史 Family history 不能耐授运动不能耐授运动 Exercise intolerance 女女 性性 female 肌肉活检肌肉活检 Muscle biopsy 无明显病因无明显病因 No cause apparent 复复 发发 RECURRENT