1、拜耳公司-从分子到药品我们在日常生活中不可避免的都会使用药品。无论是用于治疗头痛的药片，治疗肌肉疼痛的软膏，还是严重疾病的治疗方法。虽然现在已经有药品对很多疾病有效，但并不能治疗所有的疾病。许多严重疾病，例如癌症，还远没有被攻克。在癌症这样的领域，药物研发是绝对有必要的。科学家们坚持不懈的研究给我们带来了希望，使我们在对抗人类主要疾病的道路上取得了更大的进步。但是很少有人了解从最初研究到药品上市这中间需要多少时间和人力的付出。目前，药物研发的平均费用高达10亿欧元并需要长达12年的研发时间。拜耳及其全球分公司，是世界领先的以研发为基础的制药公司。公司在全世界开展研发活动。其研发中心集中在三大洲
2、：德国的柏林、乌珀塔尔，北美东海岸的新泽西和西海岸加利福尼亚州的湾区。中国北京和日本大阪从事公司在亚洲的研发活动。我们将以柏林研发中心为例，向您展示研究所包括的内容以及药品最终许可上市前都需要经历哪些过程。通常，研究都从类似这样的问题开始：“对有些疾病我们能否研发出新的治疗方法？”或“是否能发现一种新药比其他药物更有效或副作用更小？” 候选药物必须经历几个研发阶段才能上市。在最开始，研究者探索疾病相关过程并确定可能的候选药物。然后在临床前和临床研究中充分检验这些物质是否适合在人体中使用。我们现在就邀请您和参与新药研发不同阶段工作的同事们见面。 第1章：寻找正确的方法靶向研发 在这个实验室中，来
3、自靶向研发部的研究人员正在寻找新的治疗严重疾病的方法。其中，分子在构建人体器官的细胞框架中具有重要作用。分子可以是脂肪、糖或蛋白质。研究者寻找参与疾病过程的分子。这些分子被称为靶点。通过抑制或刺激这些靶标分子，研究者试图影响疾病的发展过程或者甚至治愈这些疾病。什么样的分子是潜在的靶点？“我们寻找的大部分靶标分子为酶和受体。这些蛋白质在体内起的作用基本上是促使所有生物化学反应进行。它们就像生物活性调节剂，缺少它们人就无法消化任何物质、合成新物质或转化物质。这就是为什么我们要寻找这些分子靶点蛋白质。”一旦你们发现一个靶标分子，你们将会怎么做？“如果该靶标分子对疾病过程具有负面作用，我们试图阻断它，
4、以停止其功能从而治愈或减轻疾病。如果该靶标分子对疾病具有正面作用，我们就会试图激活它。”这就是如何确定一个靶标分子：DNA编码所有基因。大部分基因含有细胞的结构和功能所必需的蛋白质编码蓝图。为改变疾病特有的过程，研究者试图在细胞层面上寻找哪些基因必须关闭。为此，他们阻断产生相关蛋白的基因。在实验室能使用DNA芯片确定此类靶标分子。如果阻断蛋白质确实改变了疾病特有的过程，这证明该蛋白质是药物可能的靶点。一旦成功完成该研究，寻找候选药物或有效成分的过程就将开始。但寻找的过程如同大海捞针第2章：大海捞针高通量筛选技术(HTS) 在这个实验室里，科学家在寻找某种物质，我们也称它们为先导结构或先导化合物
5、，这些物质很可能成为一种新有效成分的合适起点。这些先导化合物必须可以与靶标分子结合，就像钥匙可插入锁内一样可与靶点相配合，进而产生刺激或抑制作用。科学家可以在“试管实验”中试验数百万化合物，以观察它们是否与靶标分子结合。该技术被称为高通量筛选技术（HTS）。为了寻找这些可能的有效成分，研究者首先要针对靶标分子研发出适用于在自动化和微型化筛选的特定检测法。 仅需要几千分之一毫升的溶液即可将反应试管中的这些物质与靶标分子混合。实验在微孔板中进行。筛选过程中，大量的取样、混合和测量工作是专门由机器人进行操作的。它们在一天内最多可试验300,000种物质远远多于过去一个研究人员在其一生中所能进行的试验
6、总和！通常每2001000种物质中约有一种可以与靶标分子结合。科学家使用各种方法检测结合作用。你们使用何种检测方法？“我们常使用特定、高敏感性摄像机系统测量物质与靶标分子结合时所释放的荧光。通过对荧光信号进行计算机辅助分析，我们辨认出具有预期作用的物质。”现在已发现的先导物质尚不能使用。它们就像毛坯钥匙一样，和锁并不相配。先导物质是基本分子，需要在随后的研发过程中首先被优化。第3章：分子建模结构生物学/计算化学基于计算机来设计药物的方法也被用于寻找并研发适合的候选药物。但是，只有靶标分子的蛋白质结构已知时才能使用这一方法。这一阶段您的工作是什么？“在结构生物学中，我们探讨靶标分子的分子特点。我
7、们研究是否有可供有效成分结合的区域，以及蛋白质和有效成分间是如何相互作用的。为此，我们对结晶化靶点蛋白质进行X光结构分析。通过发送穿过晶体的射线并分析衍射图，我们可准确测定蛋白质的三维结构及与有效成分的结合”在检测过程中，晶体的光栅结构衍射X光光束。通过分析衍射图，结构生物学家可以计算电子密度，从而了解原子位置。重复该过程几次后，根据电子密度进行调整，晶体图像专家获得了靶标分子及其与有效成分相互作用的准确3D图像。基于上述发现，计算化学专家现在可以更好的发现适合靶标分子的物质。为实现此目的，他们修饰已知先导物质，或使用虚拟化合物库开展新的搜索，寻找合适的化学结构。这是如何做到的呢？“来自计算化
8、学部的同事和我进行模型计算。这意味着，为增强化合物与其靶标分子的结合，我们试图预测应如何改变化合物。改变一个化合物的同时意味着改变其特性，既可能是希望得到的特性，也可能是不希望得到的特性，例如毒性。我们的建议有助于使合成化学家们从大量可能的结构中选择最有希望的化合物，并使他们的工作更有针对性。” 第4章：寻找最适合的药物药物化学迄今发现的化合物尚未满足一个候选药物所需的所有特性。来自药物化学部的同事要对化合物进行必要的细致调整。那么必须增加哪些特性才能使有效成分最终成为药物呢？“在优化过程中，我们实际上要关注一个化合物的多种特性。一个典型例子是化合物在水中的溶解度：化合物需要足够高的溶解性才能
9、进入人体。一旦化合物进入体内，我们需要确保其停留足够长的时间。所以，有足够稳定性的化合物的才能发挥其全部药理学效应。另外一个重要的特性是化合物的选择性：这意味着化合物应主要与靶点蛋白相互作用，而不与你体内的其他蛋白质相互作用。这样，我们可以避免副作用的产生。”您如何创造具有这样特性的化合物？化学家必须进行很多次实验。如今化学家将先导结构作为框架加各种化学基团。所需的成百上千次实验常通过自动药物化学仪器进行。在实验室的进一步实验中，筛选出更可能具有预期特性的候选物质。计算化学部同事通过计算机模拟来支持这一过程，帮助化学家和药理学家选择最有希望的候选物。与寻找有效成分可能的小分子有效成分及其优化过
10、程相似，大分子治疗蛋白质，或被称为生物制品，也要经过这样的筛选和优化过程。例如，抗体作为生物制品的一个例子就可用于不同疾病的治疗。就这样，研究者使化合物逐步具有有效成分所需要的特性。如果他们认为化合物已被最终优化成为有效成分，他们将对候选药物进行专利保护，并在随后的临床前阶段开展更广泛的实验方案。第5章：了解效果药理学和毒理学现在，在实验室及活体中进行更重要的实验。这是监管当局所要求的。何种化合物真正在活体中有效？物质在整个机体中的反应如何？是否可能存在着副作用？只有经临床前实验证实有价值的候选药物才可作进一步研究开发。临床前实验包括什么？“在我们药理学领域，我们仔细检验每个候选药物在活体中的
11、行为。为此，我们首先问自己化合物是否确实被机体摄取、吸收、分布、化学修饰及再排出。其次，另一个重要的问题是化合物的刺激或抑制作用是否确实能缓解我们所针对的疾病，以及该作用的起效时间有多长。最后，我们还必须研究化合物是否会引起任何不良作用。”毒理学家检验物质在机体内是否有毒性作用；例如，是否会引起癌症或基因突变。在有效成分可被第一次用于人体前，确定能检测到治疗效果的最低浓度与未达到毒性作用的最高浓度剂量之间的范围是非常重要的。“这里你们将使用什么方法” ？“第一步，我们使用计算机程序确定我们可以在早期阶段即可摒除的化合物。第二步，我们使用细胞培养物、组织培养物或培养皿中的细菌来鉴定未来化合物特性
12、。最后，进行动物实验来研究并阐明与整个机体间复杂的相互作用也很重要。以上实验是法律要求执行的，而且受受制于严格的条例管理和国家监督。”至此，自药物研发项目开始已经过去了35年。大量候选药物没有满足严格的筛选标准。现在只剩下少数候选者，对它们更深入得研发也即开始。但是，在有效成分首次被应用在人体之前，必须要先被“打包”。我将向您展示如何操作。第6章：有效成分的包装药物制剂正是药物制剂过程使有效成分成为可按剂量服用的安全的成品药物。医学有效成分是作为片剂、软膏还是贴剂使用可影响药物在人体内维持有效浓度的时间。有效成分与辅料被结合在一起给药，但辅料本身没有治疗作用。片剂中，这类辅料可能是玉米淀粉或乳
13、糖。软膏剂则使用水-油乳化液作为辅料。为什么药物剂型如此的重要？给药剂型会影响疗效。它决定了有效成分如何进入人体，在何处释放及释放剂量，以及被机体吸收的时间。比如说，有的物质需要缓慢持续释放，它们就被包入不溶于水的辅料中。有些有肝脏首过效应的物质，就以透皮贴剂或直接注射给药。总之，药物必须安全而且便于患者使用。还有哪些特性对于制剂来讲是非常重要的？制剂的质量最重要：活性成分浓度必须保持恒定，而且在长期储存中能确保化学稳定性和纯度。另外，来自制药工艺的研究者必须保证产品可大规模工业化生产。现在，临床试验正对制剂专家研发的有效成分与辅料进行试验。在递交管理机构批准前，这是药物研发的最后一个阶段。第
14、7章：耐受性试验 一期临床研发现在候选药物已经有了规定的给药形式，并于一期首次在人体中进行试验。临床药理学家首先将该有效成分用于6080名健康志愿者。只有在癌症治疗领域实验中，肿瘤晚期患者才会加入。随之而来的很多临床研究试图确定在临床前研究中对有效成分的预测是否在人体中仍成立。一期临床试验开始了。这个阶段主要会做什么？“当新物质第一次被给予人体时，只给予少数志愿者极少量该物质。然后，我们对其他志愿者逐渐增加剂量以寻找可耐受的不同剂量等级。为此，我们监测血压、心率，而且我们还进行大量的心电图监测。我们还会取血、尿和粪便的样本以确定人体是如何吸收、分配、代谢以及最终排出新物质。在其他试验中，我们监
15、测与其他药物或其他营养物质的相互作用。”所有涉及人类参与试验的临床试验均受严格科学和伦理原则监管。会有一份试验设计方案描述待检测的物质是什么，如何进行试验，以及这个试验的必要性。在临床试验开始前，以上试验设计方案必须被监管当局及独立的伦理委员会批准。只有在批准后才可以使用候选药物。如果一期证实耐受性良好，可在随后的二期和三期试验中继续检测。 第8章：确认疗效二和三期临床研发在二期临床试验中，医生有代表性地选择100500名患者测试候选药物。他们考察药物是否达到预期疗效，观察是否产生副作用，并确定最佳剂量。在三期试验中，医生在数千名患者中对药品进行测试。本阶段的目的是证明药品的有效性、安全性以及
16、相对于市场上的标准疗法的优势；上述特性需要在足够量的患者人群中得到证实。对副作用及与其他药物的相互作用必须做出详细的记录。这些研究是如何开展的？“二期和三期试验常使用两个不同治疗组。一组接受新药品，另外一组接受临床标准治疗作为对照，或另外一组接受不含任何有效成分的新药品的完全复制品，就是所谓的安慰剂。二期和三期试验常采用盲法。这意味着患者和医生均不知道患者接受何种治疗。盲法的目的在于排除所有心理作用因素。”截至目前，自项目开始已经过去了10年。临床研发极其复杂，是个耗费时间和投入巨大的过程。一个48年试验的费用超过药品总研发费用10亿欧元的一半。如果你回顾候选药物的临床发展过程，你将会发现每100个候选药物中只有