1、发热伴血小板减少综合征 北京地坛医院 陈志海 患者女性、70岁、农民，2011年5月13日收入地坛医院 2011-5-10从河南信阳市商城县来京，家属称患者来京前曾被当地虫子叮咬。患者到京后当日即出现乏力、头疼，次日开始出现反复发热。患者精神差，乏力、纳差，头疼，查体可见球结膜水肿 血常规白细胞0.9109/L、血小板79109/L、血红蛋白160-170g/L；异淋计数6%，肝功异常、心肌酶高（CK及CKMB）、凝血指标异常。腰穿提示脑脊液压力90mmH2O，脑脊液常规、生化回报符合病毒性脑炎 肺部CT提示双下肺少量胸腔积液 入院诊断：发热伴血小板减少综合征 给予多西环素口服；予保肝、营养心
2、肌、补液及营养支持治疗，抗生素预防感染 入院后体温39-40，嗜睡，逐渐进入昏迷状态，心肌酶进行性升高 5-18患者突发心律失常、血压下降，查电解质紊乱、肾功能异常，心电图提示快速房颤、短阵室速，予电复律未转复，予胺碘酮静点治疗后心律恢复，但血压经多巴胺升压治疗效果不佳、尿量减少。气管插管、呼吸机辅助呼吸。5-19患者心跳、呼吸停止，宣布死亡。5-17 CDC回报：新型布尼亚病毒抗体阳性 背景 2004年 2005年，我国华东等省份报告了不明原因发热伴全身酸痛、白细胞和血小板降低、多脏器损伤的病人。病人多来自丘陵地区，症状疑似流行性出血热。2006年安徽发现首例人粒细胞无形体病，当年共报10例
3、，1例死亡，死亡病例有明确“草蜱”咬伤史。此外，近年我国还有黑龙江、内蒙古、新疆、天津、海南等省份，都曾出现该类病例，且有死亡病例报告。2007年5月河南发现首例疑似无形体病，截至2010年9月8日，河南省共监测发现发热伴血小板减少病例557例，死亡18例（3.23%）河南此次发现的发热伴血小板减少综合征病例，发病时间主要集中在5 8月,发病年龄以4070岁居多 河南此病以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要特点 目前至少怀疑粒细胞无形体和一种新型布尼亚病毒能够引起发热伴血小板减少综合征。发热伴血小板减少综合征 病例定义 中国疾病预防控制中心在发热伴血小板减少综合征监测方案（试行）稿
4、中，将该病例定义为：1.发热（体温38）伴血小板降低，或 2.发热伴出血症状（黑便、牙龈出血、皮肤瘀点或瘀斑、眼结膜充血等出血症状中至少一项）。对符合上述病例定义第2项，但未做血象检查或无血象检查结果的患者，医疗机构应尽快对其进行血象检查。明确诊断的血液病等非感染性疾病的患者应排除。人粒细胞无形体病人粒细胞无形体病 Human Granulocytic Anaplasmosis 2006年10月31日，安徽省宣城市广德县一位50岁左右的农村妇女出现高烧39.2、恶心，肌肉和关节疼痛等症状，前往乡村诊所治疗。11月3日晚，病情加重，被送到当地医院。4日上午，又被送往位于芜湖市的皖南医学院弋矶山医
5、院，因抢救无效，患者于5日早上去世 该农村妇女在发病前12天曾经被蜱叮咬过。蜱是一种吸血的节肢动物，大多生活在林区和丘陵地带，民间也有扁虱、草爬子之类的称呼。11月9日至17日，与死亡患者有过密切接触的五名家属，以及弋矶山医院的四名医护人员先后出现群体性不明原因发热。实验室诊断显示，这9人血液中均发现了嗜吞噬细胞无形体的DNA。在安徽这起病例之后，湖北、山东、河南等省份也陆续发现了人粒细胞无形体病病例。根据一些已经发表于国内学术杂志的论文，河南信阳等地还有患者死亡的报告。1992年，美国在多例急性发热病人的中性粒细胞胞质内发现埃立克体样包涵体。1995年，Goodman等从病人的血标本分离到该
6、种嗜粒细胞病原体，将它非正式命名为人粒细胞埃立克体，其所致疾病称为人粒细胞埃立克体病。后经16S rRNA基因序列的系统发育分析，发现该种嗜粒细胞病原体与无形体属最相关，因此，将其归于无形体属的一个新种，命名为嗜吞噬细胞无形体，其所致疾病也改称为人粒细胞无形体病。自上世纪90年代初美国报告首例人粒细胞无形体病病例以来，近年来美国每年报告的病例约600-800人。人粒细胞无形体病 人粒细胞无形体病（HGA）是一类由嗜吞噬细胞无形体（Anaplasma phagocytophilum）引起，主要侵染人末梢血中性粒细胞,以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要临床表现的新发人兽共患病，主要通
7、过蜱叮咬传播。人粒细胞无形体病（HGA）原称人粒细胞埃立克体病（Human granulocytic Ehrlichiosis HGE）。人粒细胞埃立克体病（HGE）是1994年发现的一种新发传染病，最初认为病原体是查菲埃立克体（Ehrlichia chaffeensis）。后来发现病原体是嗜吞噬细胞无形体，故更名为人粒细胞无形体病。无形体的形态学特征（Anaplasmataceae）革兰染色阴性，体积小，通常形状多样，近似椭圆球状的物质 胞膜内无脂多糖和肽聚糖 存在于细胞质内的液泡中，在细胞胞浆内，以膜包裹的包涵体形式繁殖 传播途径 主要通过蜱叮咬传播。蜱叮咬携带病原体的野生动物、家畜或小型
8、啮齿动物后，再叮咬人时，病原体可随之进入人体引起发病。可通过输血传播。直接接触危重病人或带菌动物的血液、呼吸道分泌物等，有可能会导致传播，但具体传播机制尚需进一步研究证实。媒介 蜱是嗜吞噬无形体的主要传播媒介，包括全沟硬蜱、肩板硬蜱、太平洋硬蜱、篦子硬蜱等。我国已经在全沟硬蜱中检测到嗜吞噬无形体的核酸。嗜吞噬无形体的储存宿主有白足鼠、野鼠类等。在欧洲，发现红鹿、牛、羊等可持续感染嗜吞噬无形体。Amblyomma americanum 美洲钝眼蜱美洲钝眼蜱 Ixodes scapularis 肩板硬蜱肩板硬蜱 Ixodes ricinus 篦子硬蜱篦子硬蜱 人群易感性 人对嗜吞噬细胞无形体普遍易
9、感，各年龄组均可感染发病。高危人群如下：老年人，所占病例较多，病情多较重。可能接触蜱等传播媒介的人群，包括森林和丘陵地区的居民、劳动者及到森林地区的旅游者等。参与人粒细胞无形体病危重患者抢救的医务人员或其陪护者 地理分布和发病季节特点 目前，已经报道有人粒细胞无形体病的国家有美国、法国、英国、德国、澳大利亚、意大利、荷兰、挪威、波兰、瑞典、西班牙、斯洛文尼亚、比利时、荷兰、日本及南朝鲜等。该病全年均有发病，发病高峰为510月份。不同国家的报道略有差异，多集中在蜱活动较为活跃的月份 临床症状 潜伏期一般为714天（平均9天）。全身不适，发热、肌痛、头痛。少数病人有关节痛及胃肠道症状（恶心、呕吐、
10、腹泻）、呼吸道症状（咳嗽、肺炎、呼吸窘迫综合症）、肝脏、中枢神经系统症状。体征：表情淡漠，相对脉缓，部分病例可有淋巴结肿大、皮疹等。严重病例可发生多器官受累，如急性肾衰、代谢性酸中毒、呼吸衰竭、严重低血压、弥漫性血管内凝血、肝衰竭、心肌受损。发病第1周，血小板减少，白细胞减少，异型淋巴细胞增多。肝酶升高、心肌酶升高 需要鉴别的疾病 病毒感染症状和发热 登革热 钩端螺旋体感染 伤寒 莱姆病 中毒性休克综合征 溶血性尿毒综合征 肝炎 噬血综合征 原发性血小板减少性紫癜 诊断 诊断要求流行病学史、临床表现及实验室诊断综合分析。由于该类疾病缺乏典型的临床表现，因此，明确诊断主要依赖实验室检测。立克次体
11、病病原体分离十分困难，通常不作为诊断标准，目前实验室诊断主要有血清抗体检测技术与分子生物学技术。诊断方法 1.血清特异抗体检测，IFA，美国FOCUS Diagnostics：1.嗜吞噬无形体(HGA)IFA IgG，IgM 2.查菲埃立克体(HME)IFA IgG，IgM 2.病原体DNA检测 无形体属特异性16S rRNA基因，巢式PCR，嗜吞噬无形体特异性16S rRNA基因，巢式PCR 诊断标准 依据流行病学、临床表现和实验室检测结果进行诊断。1流行病学史 （1）发病前2周内有被蜱叮咬史，或（2）在有蜱活动的丘陵、山区（林区）工作或生活史，或（3）直接接触过危重患者的血或呼吸道分泌物。
12、2临床表现 急性起病，主要症状为发热（多为持续性高热，可高达40以上）、全身不适、乏力、头痛、肌肉酸痛，以及恶心、呕吐、厌食、腹泻等。个别重症病例可出现出血、皮肤瘀斑，伴多脏器损伤、DIC等。3实验室检测 3.1 常规及生化检查（1）早期外周血象白细胞、血小板降低，严重者呈进行性减少，异型淋巴细胞增多。（2）末梢血涂片镜检查到包涵体。（3）谷丙和/或谷草转氨酶、心肌酶和胰酶升高。3.2 血清及病原学检测（1）急性期血清间接免疫荧光抗体检测嗜吞噬细胞无形体IgM抗体阳性。（2）患者恢复期血清嗜吞噬细胞无形体IgG抗体滴度较急性期有4倍以上升高（含4倍），或单份血清IgG抗体滴度大于1：256。（
13、3）全血或血细胞标本PCR检测嗜吞噬细胞无形体特异性核酸阳性，且序列分析证实和嗜吞噬细胞无形体的同源性达99%100%。（4）分离到病原体 疑似病例：具有上述1、2项和3.1项中的（1）（3）临床诊断病例：疑似病例加3.1项中的（2），或加单份血清IgG抗体阳性 实验室确诊病例：疑似病例或临床诊断病例加3.2项中的任一项 治疗 及早使用有效抗生素，避免出现并发症。对疑似病例可进行经验性治疗。一般慎用激素类药物，以免加重病情。病原治疗 一般治疗 对症支持治疗 病原治疗 1.四环素类抗生素:强力霉素，为首选药物，应早期、足量使用。成人患者推荐剂量是100mg，每天2次；儿童每日4mg/kg（危急生
14、命时使用），分2次口服。一般病例口服即可。重症患者宜静脉途径给药。疗程不少于7天。一般用至退热后至少3天，或白细胞和血小板计数回升，各种酶学指标基本正常，症状完全改善。使用强力霉素后一般可迅速改善症状，多认为可在2448小时内退热。因人粒细胞无形体病临床表现无特异性，尚缺乏快速的实验室诊断方法，可对疑似病例进行经验性治疗。一般用药34天仍不见效，可考虑排除人粒细胞无形体病的诊断。2利福平：儿童或对强力霉素过敏或不宜使用四环素类抗生素者，选用利福平。成人450600mg，儿童10mg/kg，每日一次口服。3氟喹诺酮类：如左氧氟沙星。4.磺胺类药有促进病原体繁殖作用，应禁用。一般治疗 患者应卧床休
15、息，高热量、适量维生素、流食或半流食，多饮水，注意口腔卫生，保持皮肤清洁。对病情较重患者，应补充足够的液体和电解质，以保持水、电解质和酸碱平衡；体弱或营养不良、低蛋白血症者可给予胃肠营养、新鲜血浆、白蛋白、丙种球蛋白等治疗，以改善全身机能状态、提高机体抵抗力。对症支持治疗 1.对高热者可物理降温，必要时使用解热镇痛剂。2.对有明显出血者，可输血小板、血浆，补充凝血因子。3.对合并有弥漫性血管内凝血者，可早期使用肝素，进行相应治疗。4.对粒细胞严重低下患者，可用粒细胞集落刺激因子。5.对少尿患者，应碱化尿液，注意监测血压和血容量变化。对足量补液后仍然少尿者，可用利尿剂。如出现少尿、无尿、急性肾功
16、能衰竭时，可按急性肾功能衰竭处理。6.心功能不全者，应绝对卧床休息，用强心药、利尿剂控制心衰。7.应慎用激素。国外有文献报道，人粒细胞无形体病患者使用糖皮质激素后可能会加重病情并增加疾病的传染性，故应慎用。对中毒症状明显的严重患者，在使用有效抗生素进行治疗的情况下，可适当使用糖皮质激素 隔离及防护 对于一般病例，按照传染病常规隔离防护即可。应避免接触病人的血液或呼吸道分泌物。治疗或护理危重病人，尤其病人有出血或呕吐现象时，应高度警惕，切实做好个人防护。预防 减少接触感染蜱是降低患病风险的主要措施。应尽量避免暴露于蜱栖息地，包括草地和树林等。如确需到以上地区，尤其到已经发现过病人的地区活动，应注意做好个人防护。可穿着紧口、明亮色、光滑的衣服，以防止蜱的附着或叮咬，且容易发现附着的蜱。也可在暴露的皮肤和衣服上涂抹躯避剂如DEET（n，n二乙基甲苯酰胺）等来驱除蜱。在蜱栖息地活动时或活动后，应仔细检查身上有无蜱附着。蜱常附着在人体的头皮、腰部、腋窝、腹股沟及脚踝下方等部位。如发现蜱附着在身体上，应立即用镊子等将蜱轻轻取走。因蜱身上或破损处的液体可能含有传染性病原体，不要直接用手将蜱摘除或用手