1、合成抗菌药 （Synthetic Antibacterial AgentsSynthetic Antibacterial Agents）丰富多彩的磺胺药品 www.themegallom A、小儿脓疮包 B、细菌性结膜炎 C、食物腐败 这是如何导致的？这是如何导致的？加拿大奎尔夫大学教授Ryan Gregory在培养皿中将大肠杆菌“幻化”成骷髅形状。多马克因为发现磺胺而获颁诺贝尔奖。(资料图片)抗菌药的探索 1910年，德国医学家、化学家欧立希历尽艰辛发明“606”，克服了梅毒。随后许多学者紧步其后尘，希望从含有金属元素的有机毒物中发现新的杀菌药物。多马克另辟蹊径，想到德国细菌学家科赫曾用苯胺
2、给细菌染色，而显微镜下细菌往往因而死亡。启发：某些染料具有杀菌作用。多马克简介 多马克多马克 18951895-19641964 德国药物学家德国药物学家。因发明了磺胺药获得。因发明了磺胺药获得19391939年诺贝尔生理学及医学奖。年诺贝尔生理学及医学奖。多马克出生在德国勃兰登的一个小镇多马克出生在德国勃兰登的一个小镇 。父亲是小学教员，母。父亲是小学教员，母亲的家庭妇女，家境十分清苦。因为家里没钱供孩子们读书，亲的家庭妇女，家境十分清苦。因为家里没钱供孩子们读书，直到直到1414岁时，多马克才上了小学一年级。多马克岁时，多马克才上了小学一年级。多马克酷爱医学酷爱医学，勤，勤奋奋努力，后来以
3、优异成绩考入努力，后来以优异成绩考入基尔大学医学院基尔大学医学院。第一次世界大战爆发，多马克不得不放弃学习，参军成为一名第一次世界大战爆发，多马克不得不放弃学习，参军成为一名军医军医。战争结束后，多马克回到医学院继续学习。战场上的救。战争结束后，多马克回到医学院继续学习。战场上的救治经验使他学习成绩非常突出，并顺利取得了治经验使他学习成绩非常突出，并顺利取得了医学博士医学博士学位。学位。19271927年，他应聘出任一家病理学和细菌学实验室的主任，做年，他应聘出任一家病理学和细菌学实验室的主任，做药药物筛选物筛选工作。多马克把工作。多马克把染料合成染料合成和和新医药新医药的研究结合起来，合的研
4、究结合起来，合成了一千多种成了一千多种偶氮化合物偶氮化合物，并坚持进行，并坚持进行活体实验活体实验。抗菌药（Antimicrobial Agents)抗菌药的含义：抗菌药的含义：抗菌药是一类能抗菌药是一类能抑制抑制或或杀灭杀灭病原性微生物病原性微生物的药物的药物，用于治疗细菌感染性疾病用于治疗细菌感染性疾病，分为分为抑菌药和杀菌药抑菌药和杀菌药。本节重点讨论磺胺类药物本节重点讨论磺胺类药物。一、磺胺类药 （1 1）磺胺类药的发现 白浪多息白浪多息 可使鼠兔免受链球菌可使鼠兔免受链球菌 和葡萄球菌的感染和葡萄球菌的感染 19321932年年domagkdomagk发现发现 治疗链球菌导致的败血治
5、疗链球菌导致的败血症的第一例病人症的第一例病人 水溶性差、毒性大水溶性差、毒性大 可溶性的白浪多息可溶性的白浪多息 并认为偶氮基团是并认为偶氮基团是 生色基团，亦是抑菌基团生色基团，亦是抑菌基团 合成大量偶氮化合物合成大量偶氮化合物 构效关系研究并发现构效关系研究并发现 只有含磺酰胺的只有含磺酰胺的 偶氮染料才有抗菌活性偶氮染料才有抗菌活性 证明了偶氮基团证明了偶氮基团 非生效基团非生效基团 次年报道次年报道 白浪多息白浪多息 可溶性的白浪多息可溶性的白浪多息 偶氮基团偶氮基团 （2 2）基本结构的确定 白浪多息和可溶性的白浪多息和可溶性的白浪多息均无活性白浪多息均无活性 服用白浪多息病人的尿
6、液服用白浪多息病人的尿液中发现乙酰胺基苯磺酰胺中发现乙酰胺基苯磺酰胺 由于乙酰化是体内由于乙酰化是体内代谢的常见反应代谢的常见反应 推测白浪多息在体内代谢推测白浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺而生效成对氨基苯磺酰胺而生效 随后证明对氨基苯磺随后证明对氨基苯磺 酰胺体内体外均显效酰胺体内体外均显效 构效研究构效研究 转向转向 含磺酰胺的偶氮染料含磺酰胺的偶氮染料 获得验证获得验证 含磺酰胺的偶氮基团含磺酰胺的偶氮基团亦非生效基团亦非生效基团 体内代谢体内代谢 一个新发现一个新发现 提出一个构效提出一个构效 理论假设理论假设 合成大量化合物合成大量化合物 进行构效研究进行构效研究 体外研究体外研究
7、 体内研究体内研究 否定否定 又一个新发现又一个新发现 进行新的研究进行新的研究 提出再一个构效提出再一个构效 理论假设理论假设 提出一个新的提出一个新的 构效理论假设构效理论假设 否定否定 再一个新发现再一个新发现 获得大发展获得大发展 潜药前药(Prodrug)前药：指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。前药原理：用化学方法把具有生物活性的原药转变成体外无活性的衍生物（前药，原药潜伏化），后者在体内经酶促或非酶化学反应，释放原药而发挥药效。方法：成酯、酰胺、代谢前体等修饰。（2 2）基本结构的确定 白浪多息和可溶性的白浪多息和可溶性的白浪
8、多息均无活性白浪多息均无活性 服用白浪多息病人的尿液服用白浪多息病人的尿液中发现乙酰胺基苯磺酰胺中发现乙酰胺基苯磺酰胺 由于乙酰化是体内由于乙酰化是体内代谢的常见反应代谢的常见反应 推测白浪多息在体内代谢推测白浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺而生效成对氨基苯磺酰胺而生效 随后证明对氨基苯磺随后证明对氨基苯磺 酰胺体内体外均显效酰胺体内体外均显效 构效研究构效研究 转向转向 含磺酰胺的偶氮染料含磺酰胺的偶氮染料 获得验证获得验证 含磺酰胺的偶氮基团含磺酰胺的偶氮基团亦非生效基团亦非生效基团 体内代谢体内代谢 一个新发现一个新发现 提出一个构效提出一个构效 理论假设理论假设 合成大量化合物合成大量
9、化合物 进行构效研究进行构效研究 体外研究体外研究 体内研究体内研究 否定否定 又一个新发现又一个新发现 进行新的研究进行新的研究 提出再一个构效提出再一个构效 理论假设理论假设 提出一个新的提出一个新的 构效理论假设构效理论假设 否定否定 再一个新发现再一个新发现 获得大发展获得大发展 （3 3）构效关系 氨基与磺酰胺基处于氨基与磺酰胺基处于 邻位或间位无抗菌活性邻位或间位无抗菌活性 氨基必须单取代，且吸电子取代活性氨基必须单取代，且吸电子取代活性（有利于提高酸性）增强，吸电子基（有利于提高酸性）增强，吸电子基可以是酰基、亦可是芳香杂环可以是酰基、亦可是芳香杂环 对位氨基一般无取代，若有对位
10、氨基一般无取代，若有取代需易代谢为游离氨基才取代需易代谢为游离氨基才有效有效 苯环被其他芳环或杂环取代苯环被其他芳环或杂环取代 或苯环上引入其他基团，抑菌或苯环上引入其他基团，抑菌 活性降低或消失活性降低或消失 酸性离解常数（酸性离解常数（pKa)pKa)在在6.57.06.57.0 抑菌作用最强（渗透力最强）抑菌作用最强（渗透力最强）（4 4）作用机制 磺胺米隆不受脓汁影响,因而可用于局部病灶,如灼伤或术后感染等等。这说明磺胺类可能通过抑制酶系统或其他途径干扰细菌体的代谢。磺胺类可能是影响了酶合成过程的反馈作用。在合成核糖核酸的过程中,需要有不同的酶作用于不同的阶段,其最后形成的产物对于各酶
11、有反馈性控制作用,磺胺类影响此种反馈作用。细菌体蛋白合成过程的产物与作细菌体蛋白合成过程的产物与作用酶之间的用酶之间的反馈反馈作用作用示意图示意图 （4 4）作用机制 WoodWood-FieldsFields猜想猜想 Wood-Fields猜想认为：磺胺类药物的作用是由于它能磺胺类药物的作用是由于它能竞争性地替换竞争性地替换细细菌生长所必须的菌生长所必须的对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸（p p-aminbenzoicaminbenzoic AcidAcid，PABAPABA），使得微生物生长所必需物质使得微生物生长所必需物质二二氢叶酸氢叶酸的合成受阻的合成受阻，从而干扰了细菌的正常生从而干扰了细菌
12、的正常生长长。这一作用可用下面的图来表示：（4 4）作用机制 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 对氨基苯磺酰对氨基苯磺酰胺胺 二氢叶酸二氢叶酸 二氢叶酸合成发生障碍二氢叶酸合成发生障碍 蛋白质合成受阻蛋白质合成受阻 细菌不能细菌不能 生长和繁殖生长和繁殖 二氢蝶啶焦磷酸酯二氢蝶啶焦磷酸酯 二氢蝶啶对氨基苯甲酸二氢蝶啶对氨基苯甲酸 合成酶合成酶 四氢叶酸（辅酶四氢叶酸（辅酶F F）还原酶还原酶 作用靶点作用靶点 假的类似物假的类似物（伪二氢叶酸）（伪二氢叶酸）供细菌合成核酸供细菌合成核酸 （4 4）作用机制 磺胺类药磺胺类药物为什么能和物为什么能和PABAPABA产生竞争性拮抗产生竞争性拮抗？Bel
13、lBell-RoblinRoblin认为是认为是由于两者由于两者分子大小分子大小和和电荷分布电荷分布极为极为相似的原因。相似的原因。PABAPABA离子的长度是离子的长度是6.7 6.7，宽度是宽度是2.3 2.3，在具有在具有N N1 1取代基的磺取代基的磺胺药物分子中对氨基苯磺酰胺基部分的长度是胺药物分子中对氨基苯磺酰胺基部分的长度是6.9 6.9，宽度是宽度是2.4 2.4，两者的大小长短几乎相等。两者的大小长短几乎相等。代谢拮抗学说 所谓代谢拮抗（Metabolic Antagonism）就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地与特定的酶相作用，干扰基本代
14、谢物被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。代谢拮抗概念以广泛用于抗菌、抗疟以及抗肿瘤药物的设计中。（5 5）代谢拮抗学说(Wood(Wood-Fields)Fields)基本代谢物基本代谢物 生物体内的生物体内的 某代谢过程某代谢过程 A A B B C C 酶酶-2 2 Q Q P P K K 设计该物质的类似设计该物质的类似物或衍生物物或衍生物 以基本代谢物中某以基本代谢物中某物质为先导化合物物质为先导化合物 生成生成Q Q、P P、K K等物质等物质中某种假的类似
15、物中某种假的类似物 酶酶-1 1 竞争作用竞争作用 正常代谢过程终止正常代谢过程终止 细菌或肿瘤细胞死亡细菌或肿瘤细胞死亡 生物电子等排原理等生物电子等排原理等 设计方法设计方法 设计要求设计要求 体内稳定体内稳定 对酶作用力较对酶作用力较先导物强的多先导物强的多 毒性低毒性低 （5 5）代谢拮抗学说 代谢拮代谢拮抗学说抗学说 酶抑酶抑制剂制剂 致死致死合成合成 （5 5）代谢拮抗学说应用 代谢拮代谢拮抗学说抗学说 酶抑酶抑制剂制剂 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 5 5-FUFU （5 5）代谢拮抗学说应用 5 5-FUFU作用机制 +Enz-Nu 胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶 氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿
16、嘧啶脱氧核苷酸 5，10-次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸 DNA合成终止合成终止 胸腺嘧啶脱氧核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸 Nu-Enz失活失活（5 5）代谢拮抗学说应用 尿嘧啶衍生物5 5-FUFU 尿嘧啶尿嘧啶 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 卤尿嘧啶中卤尿嘧啶中 抗肿瘤活性最佳抗肿瘤活性最佳 氟的半径与氢相近氟的半径与氢相近 氟尿嘧啶的体积与氟尿嘧啶的体积与 尿嘧啶几乎相等尿嘧啶几乎相等 CF 特别稳定特别稳定 细胞代谢中细胞代谢中 不易分解不易分解 抗瘤谱较广，绒毛上皮癌和恶性抗瘤谱较广，绒毛上皮癌和恶性葡萄胎疗效显著，对葡萄胎疗效显著，对胃癌、结直胃癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部癌等有效肠癌、乳腺癌、头颈部癌等有效 是治疗实体肿瘤的首选药物是治疗实体肿瘤的首选药物（5 5）代谢拮抗学说应用 5 5-FUFU作用机制 +Enz-Nu 胸腺嘧啶合成酶胸腺嘧啶合成酶 氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸 5，10-次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸 DNA合成终止合成终止 胸腺嘧啶脱氧核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸 Nu-Enz失活失活（5 5）代谢拮抗学说应用 代谢拮代谢拮抗学说抗学说 致死致死合成合成 抗结核药