1、抗菌药物在呼吸系统的药代动力抗菌药物在呼吸系统的药代动力学和药效学学和药效学 南方医院药学部南方医院药学部 刘世霆刘世霆 主要内容主要内容 抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求 药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制 药物在肺内转运的影响因素药物在肺内转运的影响因素 代表性药物肺内的药代和药效代表性药物肺内的药代和药效 抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求 抗菌药物的临床效果除了取决于其抗菌谱、抗菌药物的临床效果除了取决于其抗菌谱、抗菌活性外，还受到它的血浆浓度、到达感抗菌活性外，还受到它的血浆浓度、到达感染组织的浓度及
2、维持时间的影响。抗菌药物染组织的浓度及维持时间的影响。抗菌药物进入体内后必须穿透血进入体内后必须穿透血-支气管屏障和血支气管屏障和血-肺肺屏障才能到达感染部位。屏障才能到达感染部位。抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求 PK 研究机体对药物的作用研究机体对药物的作用 PD 研究药物对机体的作用研究药物对机体的作用,剂量对药效的影响剂量对药效的影响,药药物对临床疾病的效果物对临床疾病的效果 PK/PD 将剂量将剂量时间时间浓度浓度效应的关系联系在一起研效应的关系联系在一起研究究 抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求 conc effect effect
3、 time time conc Pharmacokinetics DoseConc.vs.time PK/PD DoseEffect.vs.time Pharmacodynamics Conc.Effect 抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求 根据根据PK/PD参数的特点按杀菌活性分类按杀菌活性分类 第一类：时间依赖杀菌剂第一类：时间依赖杀菌剂 -内酰胺类内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环、四环、万古霉素克林和大环、四环、万古霉素 在在 MIC4MIC4-5 5 倍时倍时,杀菌率即处于饱和杀菌率即处于饱和 杀菌
4、范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数 抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求 第一类：时间依赖杀菌剂第一类：时间依赖杀菌剂 血药浓度高于血药浓度高于 MIC MIC 的时间是最主要参数的时间是最主要参数 给药间期并不需要都超过给药间期并不需要都超过MICMIC TMIC30-40%起效 TMIC 40-50%保证有效的细菌清除 抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求 有效的细菌清除：有效的细菌清除：青霉素：青霉素：TMIC%40%TMIC%40%头孢菌素：头孢菌素：TMIC%50%
5、TMIC%50%肺炎链球菌感染动物的模型肺炎链球菌感染动物的模型 头孢菌素头孢菌素 o青霉素青霉素 Time above MIC(%)Bacteriologic Cure (%)抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求 抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求 第二类：浓度依赖杀菌药物第二类：浓度依赖杀菌药物 有持续的后效应有持续的后效应 氨基糖苷类、氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑喹诺酮类、甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大 24小时AUC/MIC(AUIC)、峰浓度
6、(Cmax)/MIC是疗效相关的主要参数 ForrestForrest研究发现，研究发现，6464例使用喹诺例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中酮类治疗的肺炎患者中AUCAUC0 0-2424/MIC/MIC125125时，疗效和细菌清除率为时，疗效和细菌清除率为42%42%和和26%,26%,当当AUCAUC0 0-2424/MIC/MIC125125时，两时，两者分别为者分别为8080和和82%82%，因此认为，因此认为,AUC,AUC0 0-2424/MIC/MIC为为125125时为抗肺炎链球时为抗肺炎链球菌的最低有效值菌的最低有效值 抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要
7、求 喹诺酮类属浓度依赖性抗菌药喹诺酮类属浓度依赖性抗菌药,评价疗效的评价疗效的主要参数为主要参数为C Cmaxmax/MIC/MIC、AUC/MIC,AUC/MIC,研究表明左研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌氧氟沙星对革兰阴性菌2424小时小时AUC/MICAUC/MIC应在应在100100以上以上,C,Cmaxmax/MIC/MIC达达8 8-1010较合适较合适 抗感染药物治疗的药代抗感染药物治疗的药代/药效要求药效要求 药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制 弥散弥散 肺泡肺泡-毛细血管膜是双层的多孔生物膜。毛细血管膜是双层的多孔生物膜。抗菌药物依赖浓度梯度由
8、血管抗菌药物依赖浓度梯度由血管腔经毛细血管孔进入肺间质和肺泡上皮村液（腔经毛细血管孔进入肺间质和肺泡上皮村液（epithelial lining fluid,ELF）渗透渗透 药物穿透非多孔膜的一种方法，通过毛细血管膜细胞转运，亦属被动药物穿透非多孔膜的一种方法，通过毛细血管膜细胞转运，亦属被动过程，但受药物脂溶性的影响，脂溶性高的药物易于渗透。过程，但受药物脂溶性的影响，脂溶性高的药物易于渗透。主动转运主动转运 是一种能量依赖的主动转运机制，在达到饱和状态即不再起作用。大是一种能量依赖的主动转运机制，在达到饱和状态即不再起作用。大环内酯类、克林霉素为巨噬细胞摄取是通过这一过程实现的，而喹诺酮
9、环内酯类、克林霉素为巨噬细胞摄取是通过这一过程实现的，而喹诺酮药物摄取可能部分通过药物摄取可能部分通过 氨基酸运输系统。氨基酸运输系统。药物在肺内转运的影响因素药物在肺内转运的影响因素 药物因素：脂溶性、蛋白结合率药物因素：脂溶性、蛋白结合率 解剖因素：肺循环和支气管循环提供巨大的血管床表面积解剖因素：肺循环和支气管循环提供巨大的血管床表面积 炎症因素：多数抗菌药物在炎症组织的穿透力提高，但喹炎症因素：多数抗菌药物在炎症组织的穿透力提高，但喹诺酮、氯霉素、土霉素、多西环素、米诺环素、阿奇霉素诺酮、氯霉素、土霉素、多西环素、米诺环素、阿奇霉素则属非炎症依耐性。则属非炎症依耐性。其他其他：呼吸道分
10、泌物的：呼吸道分泌物的H+、Ca2+、Mg2+等可使氨基糖苷等可使氨基糖苷类抗生素灭活。类抗生素灭活。代表性药物肺内的药代和药效代表性药物肺内的药代和药效 阿奇霉素在肺内的药代和药效阿奇霉素在肺内的药代和药效 喹诺酮类药物在肺内的药代和药效喹诺酮类药物在肺内的药代和药效 美罗培南在肺内的药代和药效美罗培南在肺内的药代和药效 利奈唑胺在肺内的药代和药效利奈唑胺在肺内的药代和药效 阿奇霉素在肺内的药代和药效阿奇霉素在肺内的药代和药效 Azithromycin was widely distributed within the lower respiratory tract and sustaine
11、d levels of the drug were detectable at the last sampling time in lung tissue.Doubling the dose of the antibiotic resulted in a proportional increase in lung area under the curve(AUC,1245.4 versus 2514.2 h x mg/kg)and peak tissue concentration(Cmax,8.93 2.05 versus 18.6 2.20 mg/kg).The pharmacodynam
12、ic parameter AUC/MIC for susceptible and intermediate strains of Streptococcus pneumoniae(MICs 0.5 and 2 mg/L,respectively)increased after administration of the 1000 mg schedule compared with 500 mg(AUC/MIC0.5 2414 versus 1144 and AUC/MIC2 2112 versus 814.1 h x mg/kg,respectively)in pulmonary tissue
13、.Pharmacokinetic parameters of azithromycin in plasma of 48 patients Each value is the mean S.D.of 24 patients.aP MIC0.5(h)48 204 102 204 T MIC2(h)150 198 Cmaxand Tmax are the mean S.D.of four patients.aP 0.05 compared with azithromycin 500 mg once daily for 3 days.bPharmacodynamic parameters are ca
14、lculated on the basis of the MIC for azithromycin-susceptible(0.5 mg/L)or-intermediate(2 mg/L)S.pneumoniae.喹诺酮类药物在肺内的药动和药效喹诺酮类药物在肺内的药动和药效 Oral administration of moxifloxacin（MXF）,400 mg,levofloxacin（LEVO）,500 mg daily for five doses,BAL and venipuncture were completed at 4,8,12,or 24 h following the
15、 dministration of the last dose.SteadySteady-State MXF State MXF and LEVO Concentrations in the Plasma,LEVO Concentrations in the Plasma,pulmonary epulmonary e pithelial lining fluidpithelial lining fluid (ELF),and alveolar macrophage(AM)*(ELF),and alveolar macrophage(AM)*AgentAgent Sample Collectio
16、n Sample Collection Time After Last Time After Last Dose,hDose,h SubjectSubjects,No.s,No.Concentrations,g/mLConcentrations,g/mL PlasmaPlasma ELFELF AMAM MXFMXF 4 4 4 4 3.23 3.23 0.880.88 11.66 11.66 11.8611.86 47.67 47.67 47.5647.56 8 8 4 4 2.21 2.21 0.590.59 7.80 7.80 5.085.08 123.25 123.25 126.36126.36 1212 4 4 1.68 1.68 0.530.53 10.52 10.52 3.663.66 26.21 26.21 19.4219.42 2424 4 4 0.78 0.78 0.390.39 5.71 5.71 6.286.28 32.76 32.76 16.4816.48 LEVOLEVO 4 4 4 4 5.08 5.08 2.312.31 15.23 15.23 4.53