1、嗜酸性粒细胞增多症及嗜酸性粒细胞增多症及 相关综合症相关综合症 吴少吴少 山西山西医科大学附属医科大学附属肿瘤医院肿瘤医院血液病诊疗中心血液病诊疗中心 定义定义 疾病分类疾病分类 发病机制发病机制 临床表现临床表现 诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断 治疗治疗 嗜酸性粒细胞增多症嗜酸性粒细胞增多症(HypereosinophiliaHypereosinophilia,HE,HE):2 2次检查（间隔次检查（间隔1 1月）外周血嗜酸性粒细胞计数月）外周血嗜酸性粒细胞计数1.5xl01.5xl09 9/L/L，伴或不伴组织型伴或不伴组织型HEHE（骨髓涂片中嗜酸性粒细胞占全部有核细胞（骨髓涂片中嗜酸性粒
2、细胞占全部有核细胞的的20%20%以上，或以上，或/和病理提示嗜酸性粒细胞广泛浸润组织，或和病理提示嗜酸性粒细胞广泛浸润组织，或/和和嗜酸性粒细胞颗粒蛋白沉积）。嗜酸性粒细胞颗粒蛋白沉积）。嗜酸性粒细胞增多嗜酸性粒细胞增多综合症综合症(HypereosinophiliaHypereosinophilia syndrome,syndrome,HES):HES):满足外周血满足外周血HEHE的诊断，并且组织型的诊断，并且组织型HEHE导致器官损伤导致器官损伤/功能障碍，除外导致器官损伤的其他疾病。功能障碍，除外导致器官损伤的其他疾病。定义定义 常见于：常见于：(1).1).过敏性疾病：支气管哮喘过
3、敏性疾病：支气管哮喘、荨麻疹、血管、荨麻疹、血管神经性神经性水肿。水肿。(2).2).寄生虫病：血吸虫病、蛔虫病、钩虫病寄生虫病：血吸虫病、蛔虫病、钩虫病等。等。某些某些寄生虫感染寄生虫感染 患者患者ECEC明显明显增多增多，导致白细胞，导致白细胞总数高达数万总数高达数万，为，为嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞型型类白血病反应。类白血病反应。(3).3).皮肤病皮肤病：湿疹：湿疹、剥脱性皮炎、天疱疮、银屑、剥脱性皮炎、天疱疮、银屑病等。病等。(4).4).血液病血液病：CMLCML、CMMLCMML、淋巴淋巴瘤瘤、嗜酸性粒细胞肉芽肿等。、嗜酸性粒细胞肉芽肿等。(5(5).).某些恶性肿瘤：某些上皮系肿
4、瘤如肺癌某些恶性肿瘤：某些上皮系肿瘤如肺癌等。等。(6).6).某些传染病：急性传染病时，嗜酸性粒细胞大多减少，但猩某些传染病：急性传染病时，嗜酸性粒细胞大多减少，但猩红热时可引起嗜酸性粒细胞红热时可引起嗜酸性粒细胞增多。增多。(7).7).其他：风湿性疾病、脑腺垂体功能减低症、过敏性间质性肾其他：风湿性疾病、脑腺垂体功能减低症、过敏性间质性肾炎炎等。等。疾病分类疾病分类 疾病分类疾病分类 张萨立张萨立 徐传辉徐传辉 穆荣穆荣.2012年版嗜酸性粒细胞增多症及相关综合征分类标准的共识年版嗜酸性粒细胞增多症及相关综合征分类标准的共识，中华风湿病学中华风湿病学杂志，杂志，2013，17（1）：）：
5、58-59 发病机制发病机制 1.1.细胞因子异常细胞因子异常 特异性单克隆特异性单克隆 T T 细胞活化产生细胞活化产生 ILIL-5 5 激活酪氨酸激酶激活酪氨酸激酶 激激 活活 RasRas-MAPK MAPK 及及 JAKJAK信号传导途径信号传导途径 延长延长 ECEC生存期。生存期。HES HES 相关的组织损伤是由于相关的组织损伤是由于 ECEC直接浸润和间接作用（释放蛋白酶、直接浸润和间接作用（释放蛋白酶、炎症因子、花生四烯酸来源的因子和其他细胞炎症因子、花生四烯酸来源的因子和其他细胞 因子因子 ）所致）所致 。2 2 克隆性分子细胞遗传学异常克隆性分子细胞遗传学异常 4 4
6、号染色体臂号染色体臂 12 12 区部分丢失区部分丢失 新的融合基因新的融合基因(PIP1L1(PIP1L1-PDGRFaPDGRFa ,F/P),F/P),其具有很强的酪氨酸激酶活性其具有很强的酪氨酸激酶活性 增强增强ECEC的增殖能力。的增殖能力。Cools J，DeA ngelo D J，Gotlib J，et al。A Tyrosine Kinase Created by Fusion of the PDGFRA and FIP1L1 Genes as a Therapeutic Target of Imatinib Idiopathic Hypereosinophilic Syndr
7、ome J,N Engl J Med，2003，348(21)：1201 12 14 发病机制发病机制 3.3.类蛋白酶与类蛋白酶与HESHES 类蛋白酶是一种肥大细胞产物。类蛋白酶是一种肥大细胞产物。部分伴广泛器官浸润的部分伴广泛器官浸润的HESHES患者，血清类蛋白酶增高，提示肥患者，血清类蛋白酶增高，提示肥大细胞增多。肥大细胞分泌大细胞增多。肥大细胞分泌 ILIL-5 5、TN FTN F-a a、蛋白酶等能够活化、蛋白酶等能够活化 ECEC，后者的产物又能活化肥大细胞。，后者的产物又能活化肥大细胞。Klion AD，B ochnerB S，Gleich GJ，et a1The Hype
8、reosinophilic Syndrome Working.G:A pproaches to the treatment of hypereosinophilic syndrome：a workshop summary reportJ J Allergy Clin Immunol 2006,117,1292-1302.临床表现临床表现 1.1.全身症状全身症状:乏力、肌痛、发热、皮疹、血管性水肿等。乏力、肌痛、发热、皮疹、血管性水肿等。2.2.皮肤病变皮肤病变(25%(25%50%)50%)，常见为皮疹、斑丘疹，伴剧烈瘙痒，常见为皮疹、斑丘疹，伴剧烈瘙痒 ，其中约其中约5050患者皮肤表现为
9、血管性水肿和荨麻疹，不伴心脏及神患者皮肤表现为血管性水肿和荨麻疹，不伴心脏及神经合并症而表现为良性过程经合并症而表现为良性过程 。3.3.心肺受累症状：充血性心衰心肺受累症状：充血性心衰;咳嗽、胸痛、呼吸困难等。咳嗽、胸痛、呼吸困难等。4.4.肝脾肿大肝脾肿大(80%)(80%)，肝功能异常，肝功能异常(15%)(15%)。5.5.神经症状神经症状(33%)(33%)，包括中枢性与外周性，如意识模糊、精神失，包括中枢性与外周性，如意识模糊、精神失常、共济失调、构音不清等。进一步发展为偏瘫或周围神经炎。常、共济失调、构音不清等。进一步发展为偏瘫或周围神经炎。6.6.肾脏受损肾脏受损,肾病综合征表
10、现肾病综合征表现.诊断诊断 1.1.特发性特发性HEHE ECEC绝对值绝对值1.51.510109 9/L/L持续持续6 6个月以上；个月以上；排除排除 引起引起ECEC增多的常见原增多的常见原 因，如过敏性疾病因，如过敏性疾病 、寄生虫、寄生虫及恶性肿瘤等；及恶性肿瘤等；Chusid MJ,Dale DC,West BC,et a1The hypereosinophilie syndrome：Analysis of fourteen cases with review of the literature J Medicine,1975,54(2)：1-27 诊断诊断 2.2.原发性原发性H
11、EHE FISH FISH 或或 RTRT-PCR PCR 对外周对外周血或骨髓细胞进行血或骨髓细胞进行FIPILlFIPILl PDGFR a(FPDGFR a(F/P P)融合基因筛查融合基因筛查，F/PF/P融合基因是最常见的融合基因是最常见的PDGFR aPDGFR a重排形式。重排形式。对于对于PDGFR aPDGFR a重排阴性的患者，重排阴性的患者，需进一步确认是否需进一步确认是否存在有存在有PDGFRlPDGFRl 和和FGFRlFGFRl基因基因重排（常规染色体重排（常规染色体核型核型分析分析+FISH+FISH 或或 RTRT-PCR PCR）。）。3 3.HES.HES有
12、多系统及多脏器受累的证据（胸有多系统及多脏器受累的证据（胸X X片、肺功能、心电图、片、肺功能、心电图、心脏超声、血清肌钙蛋白水平、消化道内镜及皮肤活检等）。心脏超声、血清肌钙蛋白水平、消化道内镜及皮肤活检等）。曲士强,肖志坚.嗜酸性粒细胞增多症的诊断分型及治疗研究进展，国际输血及血液学杂志，2011，34（3）：213-216 鉴别诊断鉴别诊断 CMLCML、CMMLCMML、系统性系统性肥大细胞增多症肥大细胞增多症(SM(SM)：骨髓有：骨髓有形态异常的形态异常的肥大细胞高密度肥大细胞高密度聚聚集和集和KITKIT-D816VD816V突变。突变。“t(8t(8；21)(q2221)(q2
13、2；q22)q22)；(AMLlAMLl-ETO)ETO)急性髓系自血急性髓系自血病病 Klion AD，Noel P，Akin C，et a1Elevated serum tryptase levels identify a subset of patients with a myeloproliferative variant of idiopathic hypereosinophilic syndrome associated with tissue fibrosis，poor prognosis，and imatinib responsivenessBlood，2003，101(12)
14、：46604666 1.1.特发性特发性HEHE、HESHES 糖皮质激素：一线治疗方案；糖皮质激素：一线治疗方案；通过抑制各类促通过抑制各类促 EC EC 成熟和活化的细胞因子和趋化因子成熟和活化的细胞因子和趋化因子(IL(IL-5 5、ILIL-3 3、GMGM-CSF)CSF)诱发诱发 EC EC 程序性凋亡。程序性凋亡。常见副作用常见副作用:骨质疏松骨质疏松 、糖尿病、糖尿病 、类、类 Cushing Cushing 综合征等。综合征等。细胞毒药物细胞毒药物 ：激素无效或不耐受激素者；：激素无效或不耐受激素者；主要药物主要药物-羟基脲，通过选择性地抑制羟基脲，通过选择性地抑制DNADN
15、A合成来抑制合成来抑制ECEC增殖。增殖。常见副作用为骨髓抑制及胃肠道不适等。常见副作用为骨髓抑制及胃肠道不适等。治疗治疗 1.1.特发性特发性HEHE、HESHES 生物效应调节剂：生物效应调节剂：IFNIFN-，与激素合用。抗与激素合用。抗 ILIL一一 5 5 生成生成 及抗及抗ECEC增生。常见副作用为肝功能异常、白细胞减少、流感样症增生。常见副作用为肝功能异常、白细胞减少、流感样症状等。状等。酪氨酸激酶抑制剂：甲磺酸伊马替尼酪氨酸激酶抑制剂：甲磺酸伊马替尼(格列卫格列卫)。阻碍阻碍 ATP ATP 与酪氨与酪氨 酸激酶及血小板衍化生长因子受体酸激酶及血小板衍化生长因子受体(PDGFR
16、)(PDGFR)的的ATP ATP 位点的结合，而抑制激酶活化。位点的结合，而抑制激酶活化。常见副作用包括水肿、肌肉痛、剂量依赖、心内膜心肌纤维常见副作用包括水肿、肌肉痛、剂量依赖、心内膜心肌纤维 及充血性心衰等。及充血性心衰等。治疗治疗 2.2.原发性原发性HEHE、HESHES 酪氨酸激酶抑制剂：首选药物酪氨酸激酶抑制剂：首选药物-甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼(格列卫格列卫)。可使可使PDG FR aPDG FR a阳性者达长期组织学缓解。阳性者达长期组织学缓解。3.3.继发性继发性HEHE、HESHES：病因治疗。：病因治疗。治疗治疗 Helbig G.Stella Holowieeka B,Majewski M，et a1A single weekly dose of imatinib is sumcient to induce and maintain remission of chronic eosinophilie leukaemia in FIP1L1 PDGFR A-expressing patients J Br J Haematol，2008，141(2)：200