1、2014年11月20日EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012人用药品委员会 兽用药委员会 共用设施生产不同药品用风险识别建立基于健康的暴露限度指南安全工作组同意草案2012.11兽用药委员会采用发放征求意见2012.11人用药委员会采用发放征求意见2012.12.13结束征求意见(意见截止期)2013.6.30兽用药委员会采用2014.9.11安全工作组采用2014.10人用药委员会采用2014.11.20生效日期2015.6.01关键词共享设备,风险识别,暴露极限,毒理学数据,残留活性物质, PDE.30 Churchill Place Canary Wharf Lo
2、ndon E14 5EU United Kingdom Telephone +44 (0)20 3660 6000 Facsimile +44 (0)20 3660 5555 Send a question via our website www.ema.europa.eu/contactAn agency of the European Union European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.在共享设施中生产不同药品用风险辨识建立健康暴露限度指南
3、目录概要31. 介绍（背景）32. 范围33. 法律依据44. 确定健康暴露限度44.1 每日允许暴露量（PDE）计算44.2 临床数据使用64.3 其他给药途径推断65. 具体注意事项76. PDE确定策略报告97. 实施98. 定义9参考文献10附件11Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities EMA/CHMP/CVMP/SWP/
4、169430/2012Page 2/11概要当用共享设施生产不同药用产品时，潜在交叉污染将就是一个关注的点。药用产品为预期患者或目标动物提供医疗用途；然而，作为交叉污染，并不会向病人或目标动物提供任何好处，甚至可能会带来风险。因此，应根据该污染物所引起的风险对所有人群认为是安全的来限制该污染物存在的水平。为此，通过推断安全阈值的基于健康的限度应该被用于识别所引起的风险，阈值(每日允许暴露 (PDE) 或毒理学相关阈值 (TTC)推断应该是对包括非临床和临床数据的所有药理学与毒理学数据的结构化科学评价结果。如有充分合适的理由，本指导原则中强调的主要方法获得的安全阈值水平偏离可以接受。第一章：介绍
5、(背景)医药产品生产过程中偶然的交叉污染可能来自于未加控制的一些东西的释放，比如来自于原料药、其它起始物料、其他同时生产的产品、以及设备残留和操作人员工作服残留的粉尘、气体、蒸汽、气溶胶、遗传物质或生物。根据预知风险，某些级别的医药产品以前要求专用的或隔离的独立的生产设施，包括“某些抗生素、某些激素、某些细胞毒性和某些高活性药物”。直到现在没有官方的指南能够帮助生产商去区分这些特定类别之间单个产品的不同。GMP指南章节3和5被修订提出了科学和风险为基础的方法，参见风险识别中用于建立阈值的“毒理学评价”。清洁是一个降低风险的措施，清洁验证研究中残留限度被广泛应用于制药行业。为了建立这些限度采用多
6、种方法，且通常没有考虑有用的药理学和毒理学数据。因此，一个更科学的方法确保所有类别医药产品物质进行风险识别并支持风险降低措施。本指南的目的是推荐一个方法，用于审核和评价单个活性物质的药理学和毒理学数据，从而使确定的阈值水平遵循GMP指南。这些水平可作为风险识别工具，也可以用来证明清洁验证中存在限度。虽然活性药物成分（API）在GMP指南章节3和5中没有被讨论，本指导原则中概述的一般原则中风险识别获得的阈值可以被应用于所要求的地方。如果有充分的理由，偏离本指导原则中强调的主要方法所获得安全阈值水平是可以接受的。第二章：范围现行指南的范围是确保通过药品暴露的残留活性物质、以及消费者间接因有残留活性
7、物质的兽药治疗时引入到动物来源食物中潜在暴露的残留活性物质的人类患者和目标动物的安全。因此，本文旨在推荐一个为单个活性物质风险辨识所采用的以科学为基础的推导阈值的方法。本指南概述了为了得到一个清晰的、制药行业一致认可的方法，推导出阈值的数据应该如何体现。第三章：法律依据本指南应该和以下文献一道阅读：欧盟药品管理法规-第四卷：药品生产质量管理规范(GMP)指南第三章和第五章。杂质指南注释：残留溶媒 (CPMP/ICH/283/95和CPMP/ICH/1507/02, CPMP/ICH/1940/00更正, CPMP/QWP/450/03, EMEA/CVMP/511/03和CPMP/QWP/85
8、67/99)。VICH GL18(R):杂质：在新兽药、原料药和辅料中的残留溶媒(EMA/CVMP/VICH/502/99-第一版)。基因毒性杂质限度指南(EMEA/CHMP/QWP/251344/2006和CPMP/SWP/5199/02)。第四章：确定基于健康的暴露限度4.1 PDE（每日允许暴露量）计算本文件提出的基于健康的残留活性物质暴露限度的确定程序是一个以建立在ICH-Q3C(R4)“杂质：残留溶媒指南” 及VICH-GL18“中附件3“新兽药、原料药与辅料残留溶媒(修订)”中描述的称为“每天允许暴露值”的方法为基础。每天允许暴露值(PDE)代表一个物质的特定剂量，指若单个该物质在
9、一个生命周期内每天暴露在该剂量下或低于该剂量时，不会造成不良影响的量。每天允许暴露值(PDE)确定包含：(i)通过审核所有相关数据辨识危险源，(ii)辨识“关键影响”，(iii)视为关键影响的结果确定无明显损害作用水平(NOAEL)，及(iv)考虑到多种不确定性使用一些校正因子。 ICH-Q3C附件3与VICH-GL 18指南用下列公式来计算每天允许暴露值(PDE)：PDE = NOAEL x Weight Adjustment F1 x F2 x F3 x F4 x F5与健康基础暴露限度的建立有关，可以在兽药产品中接受，原则上可使用每天允许暴露值(PDE)的方式来建立不同目标种群的不同限度
10、，然而，这将是非常不切实际的。因此，每天允许暴露值(PDE)应来源于假设是人类患者的暴露限度可能更实际。用人类每天允许暴露值(PDE)所计算的污染水平可以接受，即使会被污染的产品是一个兽用药品。这可认为是代表一个实际的方法，并与VICH-GL 18中采用的方法（其中，用人的每天允许暴露值(PDE)来计算兽药残留溶媒限度。）一致。 推算限度应考虑到给药剂量（会受到待处理物种的体重影响）。为了方便，每天允许暴露值(PDE)应以mg/kg体重基础上进行计算(即在上述公式中使用重量调节)，而不是在每个人的基础上。1当可能被残留活性物质污染的产品是兽药品供给食品生产动物时，所携带限度应该必须同时考虑目标
11、动物安全注意事项和消费者安全注意事项。它应该能被证明，基于最坏情况的暴露场景，目标动物和消费者暴露的残留活性物质水平都不能将超过PDE。也可使用如基准剂量（Benchmark）方法来替代无明显损害作用水平(NOEL)方法。如果有充分和科学合理的理由，使用其他方法来确定以健康为基础的暴露限度可被认为是可以接受的。危险源辨识数据需求 If data sets are incomplete, the identified gaps will need to be critically assessed with regard to the impact this might have on deri
12、ving a reliable health based exposure limit.危险源辨识是对一个物质所产生副作用的固有特性的定性评估。对于危险源辨识，应对每个物质审核所有获得的动物与人类的数据。危险源辨识的数据应包含非临床药效学数据、重复剂量毒性研究、致癌性研究，体内和体外的基因毒性研究、生殖与发育毒性研究，以及（疗效与副作用）临床数据。一个活性物质的数据的有效性会以开发阶段与适应症的不同而不同。如果数据不完整，已经辨识的差距就需要严格评估并考虑影响推导出可靠的健康暴露限度的因素。关键影响辨识除非有清晰的证据(例如，机理研究、药效学数据，等等)这些结果与人类和目标动物毫无关系，关键影
13、响应包括在非临床毒性研究中发现的副作用最敏感的指标。关键影响也应该包括任何临床疗效与副作用。建立无明显损害作用水平(NOAEL（s）)对于已经辨识了的关键影响，无明显损害作用水平(NOAEL) 应该被建立。无明显损害作用水平(NOAEL)是没有观察到“关键”影响的最高剂量。如果在动物实验研究中，观察到一些关键影响，无明显损害作用水平(NOAEL)最低剂量应该用来计算每天允许暴露值(PDE)。如果没办法获得无明显损害作用水平(NOAEL)，可以应用最低观察到副作用影响水平(LOAEL)。基于临床药效学影响的无明显损害作用水平(NOAEL)应与已经测试到的治疗无效的最高剂量相一致。调整因子应用关键
14、影响的无明显损害作用水平(NOAEL)除以不同的调整因子(也可参考安全性-、不确定性-、评估-或修正因子)，来考虑各种不确定性，并允许外推到一个可靠并耐用的在人类或目标动物种群无影响水平，才得到每天允许暴露值(PDE)。F1到F5定义为不确定性下列来源：1如果接下来生产的医药产品的产品信息体现了以每个病人为基准的日剂量，而不是按照mg/kg基于重量的为基准的日剂量，标准人体体重50kg应该被用于人用医药产品上。对于兽药医药产品使用剂量通常以mg/kg为基准。在这种情况下并非个例，1kg标准体重应该被假设为能代表动物身体重量最低值。 Guideline on setting health bas
15、ed exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012Page 6/11F1：考虑种群之间外推的因子(2-12) F2：考虑到个体差异的因子10F3：考虑到短期（如小于4周）重复剂量毒性研究的因子10 F4：可能应用于严重毒性情况，例如，非基因毒性的致癌性、神经毒性、致畸性的因子（1-10）F5：如果没有建立无影响水平，可以应用一个可变因子。 当有观察到不良反应的最低剂量（LOEL）时，根据毒性的严重程度，应用一个最大为10的因子。定义其他不包含在以上因子中的不确定性因素的其他修正因子使用也课接受，并提供文献数据来良好支持并提供充分讨论来支持其使用如：缺乏生殖和发育毒性数据（见章节5.4）。请参考ICH-Q3C(R4)附录3以及VICH- GL 1